探索(suo)CD45在免(mian)疫(yi)治(zhi)療中的潛力

CD45也(ye)被稱為(wei)蛋(dan)白酪(lao)氨酸(suan)磷酸(suan)酶受體(ti)C（PTPRC），在所(suo)有白(bai)細(xi)胞(bao)上(shang)都(dou)有表(biao)達(da)，所(suo)以(yi)也(ye)被稱為(wei)白(bai)細(xi)胞(bao)共(gong)同(tong)抗原(yuan)（LCA）。它(ta)是壹(yi)種大型(xing)糖(tang)蛋(dan)白，分(fen)子量(liang)180-220 kDa，占T細(xi)胞(bao)和B細(xi)胞(bao)表(biao)面總(zong)糖(tang)蛋(dan)白的(de)5-10%。

CD45由(you)胞質(zhi)結(jie)構域(yu)、跨(kua)膜(mo)結(jie)構域(yu)和胞外部分組成(cheng)：胞(bao)質(zhi)結(jie)構域(yu)包含兩個(ge)磷(lin)酸(suan)酶結(jie)構域(yu)，分(fen)別(bie)起(qi)酶(mei)活性(xing)和底物募集的(de)作(zuo)用(yong)。CD45也(ye)存在多種可變(bian)剪切亞型(xing)，如(ru)CD45 RA、CD45 RO、CD45 RB、CD45 RABC等，不同亞型(xing)在不(bu)同細(xi)胞(bao)中的表(biao)達(da)情(qing)況(kuang)也(ye)不同(tong)，通過(guo)在不(bu)同的(de)細(xi)胞(bao)類(lei)型(xing)和激(ji)活狀(zhuang)態下(xia)表(biao)達(da)，從而(er)精(jing)細(xi)調(tiao)控(kong)免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)的(de)信號傳導(dao)。

圖(tu)1 CD45的(de)結構

CD45生物(wu)學(xue)功(gong)能

CD45失(shi)調(tiao)與多種免(mian)疫(yi)疾病如(ru)T細(xi)胞(bao)和B細(xi)胞(bao)失(shi)調(tiao)相(xiang)關疾病、血(xue)液腫(zhong)瘤(liu)、自(zi)免(mian)疾病等(deng)相關。CD45是免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)信號傳導(dao)途徑(jing)的(de)重(zhong)要調(tiao)節(jie)因子：在T細(xi)胞(bao)和B細(xi)胞(bao)中，CD45通過(guo)調(tiao)節(jie)Src家(jia)族(zu)激(ji)酶(mei)的(de)活性(xing)，影(ying)響(xiang)TCR和BCR的信號傳導(dao)，而(er)CD45的(de)缺(que)失(shi)會(hui)導(dao)致T細(xi)胞(bao)和B細(xi)胞(bao)的(de)發(fa)育(yu)障礙，以(yi)及成(cheng)熟(shu)T細(xi)胞(bao)和B細(xi)胞(bao)數量的減少；在自(zi)然殺(sha)傷(shang)（NK）細(xi)胞(bao)和肥(fei)大細(xi)胞(bao)中，CD45調(tiao)節(jie)Fcγ受體(ti)和NK細(xi)胞(bao)受體(ti)的(de)信號傳導(dao)，影響(xiang)細(xi)胞(bao)的(de)活化和細(xi)胞(bao)因子的(de)產生(sheng)。

圖(tu)2 CD45在T細(xi)胞(bao)和B細(xi)胞(bao)中調(tiao)控(kong)Src家族(zu)激(ji)酶(mei)磷(lin)酸(suan)化的(de)差(cha)異(yi)。

CTC檢測(ce)

       循(xun)環(huan)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)（CTC）被定義為(wei)自(zi)發(fa)或(huo)因診療(liao)操(cao)作(zuo)脫(tuo)離(li)實(shi)體(ti)瘤(liu)原(yuan)發(fa)竈或轉移(yi)竈進入外周(zhou)血(xue)循(xun)環(huan)的腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)。CD45作(zuo)為(wei)細(xi)胞(bao)表(biao)面抗原(yuan)，通常(chang)用(yong)於區分腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)和非腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)，特(te)別(bie)是(shi)在循(xun)環(huan)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)（CTC）的(de)檢(jian)測中。它常被用於CTC的陰性富(fu)集：在CTC的(de)分離(li)過(guo)程中，通過(guo)吸(xi)附掉表(biao)達(da)CD45的白(bai)細(xi)胞(bao)，可(ke)以(yi)增加捕(bu)獲(huo)到(dao)CTC的(de)概(gai)率(lv)。

      在癌(ai)癥患者(zhe)中常見有核(he)血(xue)細(xi)胞(bao)衍(yan)生(sheng)的EVs中獲(huo)得(de)其(qi)CD45表(biao)達(da)，與CD45++-CTC相比(bi)，CD45-CTC與轉移(yi)和預後(hou)差(cha)密(mi)切相(xiang)關(guan)。當(dang)被CD45屏蔽時(shi)，CTC可以很(hen)容(rong)易地逃避(bi)免(mian)疫(yi)監(jian)視，並通過(guo)CTC和T細(xi)胞(bao)之(zhi)間(jian)的(de)細(xi)胞(bao)間(jian)CD45-CD45同(tong)源性(xing)相(xiang)互作(zuo)用(yong)抵抗T細(xi)胞(bao)殺(sha)傷(shang)，從而(er)減少TCR信號傳導(dao)。

優(you)秀的(de)治(zhi)療靶(ba)點(dian)

CD45在除(chu)紅細(xi)胞(bao)和血(xue)小板(ban)外的所(suo)有造(zao)血(xue)幹(gan)細(xi)胞(bao)(HSCs)中均有表(biao)達(da)，這(zhe)也(ye)使得CD45成(cheng)為(wei)通用(yong)血(xue)液瘤(liu)免(mian)疫(yi)療(liao)法(fa)的壹個有吸(xi)引力(li)的靶(ba)點(dian)。而(er)且在血(xue)液腫(zhong)瘤(liu)治(zhi)療方(fang)面，抗CD45單(dan)抗可(ke)有效清除(chu)淋(lin)巴細(xi)胞(bao)、抑(yi)制(zhi)排斥(chi)反應和誘導(dao)免(mian)疫(yi)耐(nai)受，同(tong)時(shi)作(zuo)為(wei)載(zai)體(ti)與各種偶(ou)聯(lian)物聯(lian)合(he)發(fa)揮(hui)靶(ba)向抗腫(zhong)瘤(liu)作(zuo)用(yong)。同(tong)時(shi)CD45作(zuo)為(wei)壹(yi)種在多種免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)表(biao)面表(biao)達(da)的蛋(dan)白，也(ye)有助(zhu)於減少對(dui)新抗原(yuan)或(huo)異體(ti)抗原(yuan)的(de)免(mian)疫(yi)排(pai)斥(chi)，是有效載荷(he)遞(di)送(song)的(de)靶(ba)標。

抗體(ti)藥(yao)物偶(ou)聯(lian)物ADC

CD45-ADC可(ke)以(yi)消(xiao)除效應細(xi)胞(bao)，對(dui)多種血(xue)液疾病和需(xu)要(yao)造(zao)血(xue)幹(gan)細(xi)胞(bao)移(yi)植(zhi)（HSCT）的(de)疾病具(ju)有重(zhong)要(yao)價(jia)值。在臨(lin)床(chuang)前研(yan)究(jiu)中，CD117 ADC顯(xian)示(shi)出對(dui)人類(lei)和NHP CD34+ 細(xi)胞(bao)的(de)強活性(xing)；CD117 ADC能(neng)夠耗(hao)竭(jie)恒(heng)河猴的造(zao)血(xue)幹(gan)細(xi)胞(bao)，以(yi)適(shi)應移(yi)植(zhi)物(wu)輸(shu)註(zhu)；具有良(liang)好(hao)的(de)安全性。

Magenta研(yan)發(fa)的(de)CD45-ADC單(dan)劑(ji)量(liang)可以實(shi)現小鼠模型(xing)中的清髓，並在不(bu)匹配的(de)同(tong)種異體(ti)HSCT模型(xing)中實(shi)現嵌合(he)；單(dan)劑(ji)量(liang)的CD45-ADC耐受性(xing)良(liang)好，可(ke)以(yi)導(dao)致非人靈(ling)長(chang)類(lei)動(dong)物(wu)（NHP）的(de)淋(lin)巴細(xi)胞(bao)和造(zao)血(xue)幹(gan)細(xi)胞(bao)耗(hao)竭(jie)，實(shi)現了(le)在非(fei)人類(lei)靈(ling)長(chang)類(lei)動(dong)物(wu)移(yi)植(zhi)模型(xing)中供體(ti)細(xi)胞(bao)植(zhi)入。CD45-ADC IND研(yan)究(jiu)正(zheng)在推(tui)進。

抗體(ti)輻(fu)射(she)偶(ou)聯(lian)物ARC

Actinium Pharmaceuticals研(yan)發(fa)的(de)靶(ba)向放(fang)射(she)療(liao)法Lomab-B，通過(guo)快(kuai)速同(tong)時(shi)消(xiao)耗(hao)表(biao)達(da)CD45的血(xue)癌(ai)細(xi)胞(bao)、免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)和骨髓幹(gan)細(xi)胞(bao)，提(ti)高患者(zhe)接受潛(qian)在治(zhi)愈性(xing)骨髓移(yi)植(zhi)（BMT）的(de)機(ji)率(lv)。Lomab-B的藥物分子設計將抗CD45的(de)單(dan)克隆抗體(ti)apamistamab與放射(she)性(xing)同位素碘(dian)-131相(xiang)連(lian)接，以(yi)細(xi)胞(bao)表(biao)面的CD45作(zuo)為(wei)靶(ba)點(dian)，遞(di)送(song)碘(dian)-131可以破(po)壞(huai)AML患者(zhe)體(ti)內(nei)的癌(ai)細(xi)胞(bao)並(bing)消(xiao)除癌(ai)癥患者(zhe)的(de)癌(ai)細(xi)胞(bao)。目(mu)前131I-CD45單(dan)抗Lomab-B（apamistamab）治(zhi)療復發性(xing)或難(nan)治(zhi)性急性髓系白(bai)血(xue)病（r/r AML）患者(zhe)的(de)關鍵(jian)性(xing)III期(qi)SIERRA實(shi)驗完成(cheng)：與對(dui)照組相比(bi)，更多患者(zhe)獲(huo)得(de)長達(da)6個月(yue)的持(chi)久(jiu)緩解，兩組間(jian)的(de)差(cha)異(yi)具有統(tong)計學(xue)意義（P<0.0001）。

雙(shuang)特(te)異(yi)性(xing)抗體(ti)

有研(yan)究(jiu)提(ti)出受體(ti)抑(yi)制通過(guo)磷酸(suan)酶募(mu)集（RIPR），即(ji)壹(yi)種通過(guo)直接減弱由(you)激(ji)酶(mei)激(ji)活的(de)細(xi)胞(bao)表(biao)面受體(ti)信號傳導(dao)的通用(yong)策(ce)略(lve)。這(zhe)種方(fang)法(fa)通過(guo)迫使含有特(te)定(ding)酪(lao)氨(an)酸(suan)磷酸(suan)化基(ji)序（ITAM、ITIM或ITSM）的細(xi)胞(bao)表(biao)面受體(ti)與細(xi)胞(bao)表(biao)面的磷(lin)酸(suan)酶CD45形成(cheng)順(shun)式(shi)連接（cis-ligation），實(shi)現對(dui)受體(ti)目(mu)標的(de)直接細(xi)胞(bao)內(nei)去磷酸(suan)化，從而(er)減弱細(xi)胞(bao)表(biao)面受體(ti)信號。利(li)用此種方(fang)法(fa)設(she)計出(chu)RIPR-PD1可誘導(dao)PD-1與CD45的交(jiao)聯(lian)，抑制(zhi)補(bu)體(ti)和配體(ti)激(ji)活的(de)信號傳導(dao)，在小鼠腫(zhong)瘤(liu)模型(xing)中，它也(ye)表(biao)現出(chu)比(bi)抗PD-1抗體(ti)更顯(xian)著(zhu)的治(zhi)療效果。

CD45在免(mian)疫(yi)治(zhi)療中具有廣(guang)泛的應(ying)用前(qian)景(jing)，尤其(qi)在血(xue)液腫(zhong)瘤(liu)和需(xu)要(yao)造(zao)血(xue)幹(gan)細(xi)胞(bao)移(yi)植(zhi)的(de)疾病中顯(xian)示(shi)出巨(ju)大的潛力(li)。隨(sui)著(zhe)研(yan)究(jiu)的(de)深入和技術(shu)的(de)進步，基於CD45的免(mian)疫(yi)治(zhi)療策(ce)略(lve)有望(wang)為(wei)更多患者(zhe)帶(dai)來(lai)希(xi)望(wang)。

S-RMab®單(dan)克隆抗體(ti)

斯達(da)特(te)CD45單(dan)克隆抗體(ti)，具(ju)有更高的(de)特(te)異(yi)性(xing)、靈(ling)敏(min)度、穩定性(xing)，為(wei)臨(lin)床(chuang)提(ti)供更準(zhun)確(que)的(de)診斷結果(guo)。