視(shi)黃醇結(jie)合蛋(dan)白4（RBP4）抗(kang)體：發(fa)掘(jue)其在疾(ji)病風險中(zhong)的(de)診斷潛(qian)力(li)

視(shi)黃醇結(jie)合蛋(dan)白 4（RBP4）是脂質(zhi)載(zai)運(yun)蛋白家族成(cheng)員(yuan)，也(ye)是親(qin)脂性(xing)維(wei)生(sheng)素 A（視(shi)黃醇）在(zai)血液(ye)中(zhong)的(de)特(te)異(yi)性(xing)轉(zhuan)運蛋白。RBP4主要(yao)在脂肪(fang)細胞(bao)和(he)肝(gan)細胞(bao)中(zhong)表(biao)達，人(ren)體中(zhong)的(de)RBP4包(bao)含201個(ge)氨(an)基(ji)酸(suan)殘基(ji)和(he)三對二硫鍵，現已通(tong)過(guo)X射(she)線(xian)衍射(she)表(biao)征其結構。RBP4的(de)結(jie)構核(he)心是(shi)壹個(ge)典(dian)型(xing)的(de)β-桶(tong)狀結(jie)構，其結構可以(yi)特異(yi)性(xing)地(di)容納壹個(ge)視(shi)黃醇分子(zi)，使這(zhe)種(zhong)疏(shu)水(shui)維(wei)生(sheng)素在水(shui)環境中(zhong)保持可溶性，能夠通(tong)過(guo)血(xue)液(ye)運(yun)輸。

圖1 RBP4的(de)三(san)維(wei)結(jie)構

RBP4循環是維(wei)生(sheng)素A從肝(gan)臟(zang)儲(chu)存分配(pei)到(dao)肝(gan)外組織(zhi)的(de)主(zhu)要(yao)機制(zhi)。肝(gan)臟(zang)中(zhong)大多數維生(sheng)素A都是通(tong)過(guo)LRAT依(yi)賴模式以(yi)視(shi)黃酯的(de)形(xing)式儲(chu)存在肝(gan)星(xing)狀細胞(bao)中(zhong)。視(shi)黃酯在被(bei)視(shi)黃酯水解酶(mei)（REH）水(shui)解後，與肝(gan)細胞(bao)中(zhong)的(de)RBP4和(he)甲(jia)狀腺(xian)素運載(zai)蛋(dan)白(TTR) 結合，以(yi)視(shi)黃醇/RBP4/TTR復(fu)合物(wu)的(de)形(xing)式進(jin)入血(xue)液，而後RBP4與靶細胞(bao)表(biao)面的(de)膜(mo)受(shou)體（STRA6）結(jie)合(he)，從而將視(shi)黃醇輸送(song)至靶細胞(bao)。同(tong)時，肝(gan)細胞(bao)表(biao)達的(de)STRA6也(ye)可以(yi)從RBP4循環中(zhong)逆(ni)向(xiang)轉運視(shi)黃醇。視(shi)網膜(mo)色(se)素上皮(pi)組(zu)織(zhi)、女(nv)性(xing)生(sheng)殖(zhi)系統(tong)、睪丸、大腦(nao)、腎(shen)臟(zang)等多(duo)種(zhong)器(qi)官(guan)組(zu)織(zhi)都需要(yao)大量攝取(qu)視(shi)黃醇才(cai)能發揮其內(nei)在作用(yong)。

圖2 RBP4激(ji)活肝(gan)細胞(bao)內(nei)視(shi)黃醇

根(gen)據(ju)文獻相(xiang)關(guan)研(yan)究報道，RBP4與腎臟(zang)肝(gan)臟(zang)疾病、胎兒畸(ji)形(xing)、夜(ye)盲(mang)癥、心血管疾病、胰島素抵抗(kang)等(deng)多(duo)種(zhong)疾(ji)病風險相(xiang)關(guan)，在(zai)臨(lin)床上RBP4具有(you)廣泛的(de)診斷應(ying)用(yong)價(jia)值(zhi)。

腎(shen)臟(zang)疾病相(xiang)關(guan)

RBP4是(shi)腎(shen)小管損(sun)傷(shang)的(de)早(zao)期診斷標(biao)誌物(wu)，並(bing)廣泛應(ying)用(yong)於(yu)臨(lin)床腎臟(zang)疾病的(de)診斷中(zhong)。腎(shen)臟(zang)疾病發生(sheng)時腎(shen)小球(qiu)過濾能力(li)下(xia)降(jiang)，腎小管重(zhong)吸收(shou)受阻，血(xue)清(qing)和(he)尿(niao)液中(zhong)RBP4顯(xian)著升(sheng)高。RBP4的(de)濃(nong)度對於(yu)腎小球(qiu)過濾功(gong)能減退或(huo)近曲(qu)腎(shen)小管重(zhong)吸收(shou)功(gong)能障礙(ai)的(de)程度有(you)顯(xian)著關聯，且(qie)早(zao)期比(bi)肌酐、尿(niao)素氮(dan)更(geng)靈(ling)敏，也不受(shou)飲食(shi)的(de)幹(gan)擾影響。

肝(gan)臟(zang)疾病相(xiang)關(guan)

肝(gan)臟(zang)受損(sun)直接(jie)影響RBP4的(de)合(he)成(cheng)，血(xue)液(ye)中(zhong)RBP4濃(nong)度降(jiang)低，可用(yong)於(yu)早(zao)期反(fan)映肝(gan)臟(zang)的(de)合(he)成(cheng)功(gong)能與分解代(dai)謝(xie)的(de)變化。有(you)研(yan)究表型(xing)血(xue)清(qing)RBP4的(de)水(shui)平(ping)可以(yi)作為(wei)丙肝(gan)病毒感染(ran)者脂肪(fang)變性程度的(de)標(biao)誌，血清與尿液(ye)的(de)RBP4水(shui)平(ping)有(you)助(zhu)於(yu)肝(gan)硬化和(he)肝(gan)腎綜合(he)征的(de)鑒別(bie)診斷。

胰(yi)島(dao)素敏感性(xing)

RBP4是(shi)壹種(zhong)破壞(huai)胰島素敏感性(xing)的(de)脂質(zhi)運(yun)載(zai)蛋(dan)白，可激(ji)活巨(ju)噬細胞(bao)表(biao)面受體CD206+，表(biao)達促炎細胞(bao)因(yin)子(zi)，導致(zhi)胰(yi)島(dao)素抵抗(kang)以(yi)及(ji)先(xian)天性和(he)適應(ying)性免(mian)疫系統(tong)激(ji)活。已經(jing)有(you)多項研(yan)究報道RBP4升(sheng)高對胰島(dao)素敏感性(xing)影響機制(zhi)：RBP4誘(you)導肝(gan)臟(zang)細胞(bao)中(zhong)的(de)糖(tang)異(yi)生(sheng)限速酶(mei)的(de)表(biao)達，提高血(xue)糖(tang)並(bing)使得胰島(dao)素信(xin)號傳導受(shou)損。血清 RBP4水平(ping)與內(nei)源(yuan)性胰(yi)島素分泌（C肽水(shui)平(ping)升(sheng)高）和(he)胰(yi)島素抵抗(kang)（由(you)穩(wen)態(tai)模型(xing)指(zhi)數計算(suan)）相(xiang)關(guan)。

心(xin)血(xue)管疾病

血液中(zhong)的(de)RBP4水(shui)平(ping)與動(dong)脈粥樣(yang)硬化、冠(guan)心(xin)病、高血(xue)壓(ya)、心力(li)衰(shuai)竭等(deng)心血(xue)管系統(tong)疾病及(ji)其危(wei)險因素密切(qie)相(xiang)關(guan)。多(duo)項研(yan)究表明(ming)冠(guan)狀動(dong)脈疾病與RBP4水平(ping)升(sheng)高有(you)關(guan)，RBP4可誘(you)導(dao)內(nei)皮(pi)細胞(bao)的(de)炎(yan)癥(zheng)作用(yong)，並(bing)促進(jin)高胰(yi)島(dao)素血癥(zheng)誘導的(de)血(xue)管(guan)平(ping)滑肌(ji)細胞(bao)增殖(zhi)和遷(qian)移(yi)。此(ci)外，慢(man)性腎臟(zang)病也會(hui)增加(jia)循環中(zhong)的(de)RBP4。已(yi)有(you)研(yan)究測試3210名(ming)中(zhong)國人樣本，表(biao)明(ming)突變RBP4與中(zhong)國人群的(de)血(xue)漿(jiang)RBP4水(shui)平(ping)和(he)高甘(gan)油三(san)酯血癥(zheng)風(feng)險顯著相(xiang)關(guan)。

視(shi)力(li)及(ji)發育(yu)

在缺(que)乏(fa)RBP4時，眼睛(jing)無法(fa)有(you)效吸收視(shi)黃醇，導(dao)致(zhi)視(shi)力(li)受(shou)到(dao)影響，患(huan)夜(ye)盲(mang)癥甚至失(shi)明(ming)。在(zai)懷(huai)孕期間維(wei)生(sheng)素A攝入不足(zu)也會(hui)直接(jie)導致(zhi)新(xin)生(sheng)兒視(shi)力(li)受(shou)損(sun)。大多數RBP4突變都與視(shi)力(li)受(shou)損(sun)有關(guan)：研究發現RBP4蛋白裂(lie)解液(ye)中(zhong)的(de)復(fu)合(he)雜(za)合(he)突變p.I59N和G74D可引(yin)起夜(ye)盲(mang)癥和中(zhong)度(du)視(shi)網膜(mo)發育不良(liang)。p.A73T和p.A75T突變可引(yin)起小眼癥、無眼癥和眼組織(zhi)缺(que)損。RBP4在(zai)哺(bu)乳(ru)動(dong)物(wu)胚胎發育中(zhong)起重(zhong)要(yao)作用(yong)，胎(tai)兒嚴重(zhong)缺(que)乏(fa)維生(sheng)素A時對胚胎影響巨(ju)大，包括面中(zhong)畸(ji)形(xing)甚至露(lu)腦(nao)畸(ji)形(xing)。

RBP4作為(wei)壹項靈(ling)敏的(de)檢(jian)測指標(biao)，在(zai)腎臟(zang)疾病、肝(gan)功(gong)能、臨(lin)床營養(yang)狀況(kuang)、維(wei)生(sheng)素A缺(que)乏(fa)癥等(deng)方面均具有(you)較(jiao)高的(de)臨(lin)床意(yi)義(yi)。隨著醫學(xue)研究的(de)不斷深(shen)入(ru)和臨(lin)床應(ying)用(yong)的(de)不斷拓(tuo)展，RBP4有望為更(geng)多疾(ji)病的(de)診斷和(he)治(zhi)療提供(gong)有(you)力(li)支(zhi)持(chi)。

S-RMab®配(pei)對抗(kang)體

斯(si)達特(te)上新(xin)高靈(ling)敏RBP4配(pei)對抗(kang)體，下(xia)遊層析(xi)平(ping)臺(tai)驗(yan)證與臨(lin)床樣本(ben)相(xiang)關(guan)性(xing)大於(yu)95%！

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