腫(zhong)瘤靶(ba)點(dian)的(de)“新寵”-Claudin18.2抗(kang)體現(xian)貨(huo)！

簡介(jie) 　

胃(wei)癌(ai)是(shi)全(quan)球(qiu)腫(zhong)瘤相關(guan)死(si)亡排名靠(kao)前的(de)癌癥。胃(wei)癌(ai)有(you)強(qiang)大(da)的(de)轉(zhuan)移能力(li)，常(chang)見的(de)轉(zhuan)移位(wei)置為腹(fu)膜、淋(lin)巴(ba)結(jie)、肝(gan)、肺(fei)和骨(gu)骼(ge)。在(zai)轉(zhuan)移的(de)過程中(zhong)，上(shang)皮-間質轉(zhuan)移是腫(zhong)瘤細胞產(chan)生(sheng)轉(zhuan)移表型(xing)的(de)重要壹(yi)步(bu)。上(shang)皮(pi)間(jian)質(zhi)轉(zhuan)移的(de)第壹(yi)步(bu)是(shi)表皮細胞之(zhi)間聯系斷(duan)開(kai)，比(bi)如緊密連(lian)接(jie)(TJs)、粘(zhan)附(fu)連(lian)接(jie)、橋粒(li)和間隙(xi)連接(jie)。TJs包(bao)含內源性膜(mo)蛋(dan)白，例如CLDN和occludin和細胞質(zhi)蛋(dan)白Zonula occludens 1(ZO1)，ZO2，ZO3，這(zhe)些都(dou)是(shi)跨膜蛋(dan)白。他(ta)們(men)起(qi)到(dao)鏈(lian)接(jie)細胞骨(gu)架(jia)蛋(dan)白和信號(hao)轉(zhuan)導的(de)作用(yong)。總(zong)的(de)來說(shuo)CLDNs在(zai)細胞框架(jia)和細胞-細胞粘(zhan)附(fu)和轉(zhuan)移中(zhong)起(qi)到(dao)重要作用(yong)。

參(can)考(kao)文(wen)獻1：細胞間(jian)緊(jin)密連(lian)接(jie)蛋(dan)白

CLDN18.2限制性表達(da)於分化成熟的(de)胃(wei)粘(zhan)膜上(shang)皮細胞以及多(duo)種(zhong)腫(zhong)瘤(liu)細胞表面，在(zai)胃(wei)正(zheng)常(chang)組(zu)織中(zhong)維(wei)持胃(wei)粘(zhan)膜的(de)屏障功(gong)能(neng)，通過細胞旁(pang)途徑防(fang)止(zhi)胃(wei)酸(suan)中(zhong)的(de)H+泄(xie)露(lu)。 在(zai)胃(wei)上(shang)皮(pi)組(zu)織惡性轉(zhuan)化時，細胞極(ji)性的(de)擾動(dong)導致CLDN18.2表位(wei)的(de)細胞表面暴露以及在(zai)特(te)定(ding)腫瘤組(zu)織中(zhong)高(gao)度、選(xuan)擇(ze)性和穩定(ding)表達(da)。CLDN18.2在(zai)人(ren)、黑(hei)猩猩、獼(mi)猴(hou)、小(xiao)鼠、大鼠、狗(gou)、兔(tu)等動(dong)物(wu)物(wu)種(zhong)間(jian)的(de)同源性高(gao)達(da)84%，這(zhe)為藥(yao)物(wu)開(kai)發前期的(de)安(an)全(quan)性和有效(xiao)性試驗(yan)提(ti)供(gong)了(le)極(ji)大便利(li)。

參考文獻2：細胞膜(mo)Claudin示(shi)意(yi)圖 

CLDN18.2 分子(zi)特(te)征(zheng)

CLDN18.2基因(yin)位(wei)於人(ren)染色(se)體3q22位(wei)點，由(you)261個(ge)氨基酸(suan)組(zu)成，為四(si)次跨(kua)膜結(jie)構。相對(dui)分子(zi)質(zhi)量(liang)27700，其氨基和羧基(ji)端(duan)均(jun)位(wei)於細胞膜(mo)內(nei)側。CLDN18.2有2個胞外(wai)環結(jie)構域(yu)，胞外(wai)環是(shi)由53個(ge)氨基酸(suan)構成的(de)4個反向折(zhe)疊(die)的(de)β片層(ceng)組(zu)成，其中(zhong)β3和β4之(zhi)間存在(zai)2個(ge)高(gao)度保守(shou)的(de)半胱(guang)氨酸(suan)，他(ta)們(men)之(zhi)間形成的(de)二硫(liu)鍵(jian)有利(li)於分子(zi)結(jie)構的(de)穩定(ding)。胞外(wai)環2由(you)31個氨(an)基酸組(zu)成。

CLDN18.2 調控(kong)與(yu)表達(da)

有研(yan)究(jiu)表明 PMA(十四(si)烷酰(xian)佛(fo)波醇(chun)乙(yi)酸(suan)酯(zhi))通(tong)過激(ji)活PKC(蛋(dan)白激(ji)酶(mei)C)來上調CLDN18.2的(de)表達(da)。使用(yong)PKC的(de)抑制劑(ji)GF109203X預(yu)處(chu)理胃(wei)癌(ai)細胞系(xi)，PMA不能使(shi)CLDN18.2表達(da)上調，說(shuo)明(ming)PKC與(yu)CLDN18.2的(de)表達(da)有關(guan)。

CLDN18.2啟(qi)動(dong)子(zi)區域(yu)轉(zhuan)錄激(ji)活因(yin)子(zi)AP1結(jie)合(he)位(wei)點參(can)與(yu)了PMA上(shang)調CLDN18.2的(de)過程。

CLDN18.2啟(qi)動(dong)子(zi)區域(yu)的(de)存在(zai)CpG島(dao)，正(zheng)常(chang)肺(fei)組(zu)織、外(wai)周(zhou)血(xue)單核細胞等(deng)不表達(da)CLDN18.2的(de)組(zu)織或細胞中(zhong)，CLDN18.2啟(qi)動(dong)子(zi)區域(yu)的(de)CpG甲基化，在(zai)正(zheng)常(chang)的(de)胃(wei)組(zu)織細胞，肺(fei)癌(ai)細胞等(deng)腫(zhong)瘤細胞系(xi)中(zhong)CpG島(dao)的(de)甲基化程度較(jiao)低(di)。

CLDN18.2 相關(guan)腫(zhong)瘤(liu)疾(ji)及藥(yao)物(wu)

研(yan)究(jiu)者最初(chu)在(zai)胃(wei)癌(ai)組(zu)織中(zhong)發現CLDN18.2壹(yi)致和穩定(ding)的(de)表達(da)，後(hou)續在(zai)乳(ru)腺癌(ai)、直(zhi)腸癌、肝(gan)癌(ai)、頭部(bu)和頸部(bu)癌(ai)癥、支(zhi)氣(qi)管(guan)癌癥、非小(xiao)細胞性肺(fei)癌(ai)尤(you)其(qi)是(shi)消化系(xi)統的(de)食(shi)管(guan)癌中(zhong)均(jun)有表達(da)。

有研(yan)究(jiu)將來(lai)自(zi)於胃(wei)印(yin)戒細胞癌(ai)的(de)105個樣本(ben)進(jin)行免(mian)疫組(zu)化染色(se)發現95.2%的(de)樣本(ben)呈(cheng)現陽(yang)性。中(zhong)等(deng)至(zhi)強(qiang)度的(de)CLDN18.2的(de)表達(da)大約占64.8%。其(qi)中(zhong)有(you)21%的(de)樣本(ben)90%以上的(de)癌細胞呈(cheng)現(xian)陽(yang)性。

隨著CLDN18.2陽(yang)性的(de)腫瘤(liu)數(shu)量(liang)增加，研(yan)究(jiu)人員(yuan)發現這(zhe)些腫瘤(liu)可能(neng)同時是甲狀腺轉(zhuan)錄因(yin)子(zi)陰(yin)性腺瘤(liu)，這(zhe)說(shuo)明(ming)CLDN18.2有可能是判斷(duan)甲狀腺轉(zhuan)錄因(yin)子(zi)陰(yin)性的(de)指標(biao)。

CLDN18.2不僅在(zai)原始腫(zhong)瘤(liu)表達(da)，也在(zai)轉(zhuan)移性腫(zhong)瘤高(gao)表達(da)並且與(yu)惡性腫(zhong)瘤的(de)增殖和趨化有(you)關(guan)。在(zai)壹(yi)項(xiang)胰(yi)腺癌(ai)轉(zhuan)移患者的(de)研(yan)究(jiu)中(zhong)，人(ren)們(men)發現在(zai)淋(lin)巴(ba)結(jie)轉(zhuan)移組(zu)織、肝(gan)癌(ai)轉(zhuan)移組(zu)織、肺(fei)轉(zhuan)移性組(zu)織中(zhong)CLDN18.2的(de)陽(yang)性率(lv)分別為70%、66%、59%。

轉(zhuan)移性淋(lin)巴(ba)結(jie)中(zhong)的(de)CLDN18.2表達(da)明顯高(gao)於(yu)原發淋(lin)巴(ba)結(jie)腫瘤，且與(yu)淋(lin)巴(ba)結(jie)CLDN18.2陽(yang)性患者的(de)預(yu)後(hou)有關(guan)。CLDN18.2陽(yang)性與(yu)淋(lin)巴(ba)結(jie)轉(zhuan)移具(ju)體機(ji)制尚不清楚(chu)，但是可(ke)能與(yu)CLDN18.2改(gai)變(bian)惡性腫(zhong)瘤細胞間(jian)緊(jin)密連(lian)接(jie)的(de)結(jie)構和功能(neng)有關(guan)。

CLDN18.2陽(yang)性的(de)腫瘤(liu)治療(liao)與(yu)進展(zhan)： 靶(ba)向CLDN18.2的(de)陽(yang)性腫(zhong)瘤的(de)治療(liao)方案(an)包(bao)括單抗(kang)、雙(shuang)特異(yi)性抗(kang)體、CAR-T、ADC藥(yao)物(wu)等(deng)。截止(zhi)2022年(nian)1月(yue)底，國(guo)內有15項(xiang)臨床(chuang)試驗(yan)正(zheng)在(zai)進(jin)行(xing)中(zhong)，國(guo)外(wai)有28個(ge)。這(zhe)些臨床(chuang)試驗(yan)主(zhu)要靶向(xiang)實體瘤包(bao)括晚(wan)期不可切(qie)除胃(wei)癌(ai)、轉(zhuan)移性食(shi)管(guan)癌、胰(yi)腺癌(ai)等(deng)。共(gong)有22個(ge)用(yong)單抗(kang)，3個用(yong)雙(shuang)特異(yi)性抗(kang)體，9個(ge)用(yong)的(de)CAR-T治療(liao)，9個用(yong)的(de)ADC藥物(wu)治(zhi)療(liao)。

單抗(kang)：

1.Claudiximab是由(you)德(de)國(guo)Ganymed開(kai)發的(de)人IgG1恒(heng)定(ding)區鼠嵌合(he)單抗(kang)，可特(te)異(yi)性、高(gao)親和力地(di)識別(bie)CLDN18.2蛋(dan)白細胞膜(mo)外(wai)第壹(yi)個(ge)細胞外(wai)域(yu)(ECD1)且(qie)不與(yu)其他(ta)家(jia)族(zu)成員(yuan)結(jie)合(he)。多(duo)項(xiang)臨床(chuang)試驗(yan)表明，Claudiximab能(neng)夠誘導體外(wai)培(pei)養(yang)的(de)陽(yang)性胰(yi)腺細胞雕(diao)亡，且殺傷(shang)能(neng)力(li)與(yu)細胞表面蛋(dan)白表達(da)水平呈現正相關(guan)。聯合(he)使用(yong)化療(liao)藥物(wu)吉(ji)西他(ta)濱(bin)可上(shang)調人(ren)胰(yi)腺癌(ai)細胞蛋(dan)白表達(da)並增強(qiang)CLDN18.2介(jie)導的(de)ADCC作用(yong)。

2.TST1001是(shi)新(xin)的(de)人源化的(de)IgG1抗(kang)體 與(yu)Claudiximab相比(bi)，TST1001缺(que)少巖(yan)藻(zao)糖基(ji)化，與(yu)FcγRⅢa結(jie)合(he)親和力更(geng)高(gao)，因(yin)此能(neng)夠誘導更強(qiang)烈的(de)ADCC作用(yong)。同(tong)時，TST1001比Claudiximab有更強(qiang)的(de)CDC和ADCP的(de)作用(yong)。臨床(chuang)Ⅰ期劑(ji)量(liang)遞(di)增試驗(yan)中(zhong)，在(zai)經(jing)化療(liao)、PD-1免疫治療、VEGF抑制劑(ji)等(deng)治療(liao)的(de)晚(wan)期胃(wei)癌(ai)患者中(zhong)，TST1001治(zhi)療6周(zhou)癥狀部分緩(huan)解(jie)。其(qi)中(zhong)壹(yi)位(wei)病人(ren)的(de)腫瘤(liu)標誌(zhi)物(wu)有(you)快(kuai)速和明顯(xian)的(de)降低。在(zai)TST1001聯合(he)治療試驗(yan)中(zhong)，同(tong)樣在(zai)6周(zhou)緩(huan)解(jie)部(bu)分癥狀。

雙(shuang)抗(kang)：

1.AMG-910 是半(ban)衰(shuai)期延(yan)長的(de)HLE BiTE(Bispecifc T-cell Engager) 能夠靶向(xiang)CD3陽(yang)性的(de)T細胞和CLDN18.2陽(yang)性的(de)腫瘤(liu)細胞。關(guan)於(yu)AMG-910第壹(yi)個(ge)臨床(chuang)終點(dian)包(bao)括治(zhi)療(liao)的(de)副作用(yong)，第二個(ge)臨床(chuang)終點(dian)包(bao)括AMG-910的(de)藥代(dai)動(dong)力學(xue)、客觀反應(ying)、反應(ying)持續時間、進展時間、6個月和1年(nian)無(wu)進(jin)展生(sheng)存期(qi)以及1年(nian)和2年(nian)的(de)總(zong)生(sheng)存率(lv)。

2.Q-1802 是(shi)靶向(xiang)PD-L1和CLDN18.2的(de)雙(shuang)特異(yi)性抗(kang)體，可(ke)介(jie)導ADCC作用(yong)。另(ling)壹(yi)方(fang)面，PD-L1抗(kang)體阻斷(duan)了(le)PD-1/PD-L1 的(de)相互(hu)識別(bie)啟(qi)動(dong)免疫反應(ying)。目前該藥(yao)物(wu)的(de)臨床(chuang)Ⅰ期試驗(yan)正(zheng)在(zai)進(jin)行(xing)中(zhong)。

除了(le)以上單抗(kang)和雙(shuang)抗(kang)，采用(yong)CAR-T的(de)CT041、LY011、LCAR-C18S，以ADC為基(ji)礎(chu)的(de)CMG901、SYSA-1801、RC118等藥(yao)物(wu)的(de)臨床(chuang)試驗(yan)均(jun)在(zai)進(jin)行(xing)中(zhong)。