斯(si)達特(te)新(xin)品(pin)亮(liang)相：Aβ42/40重組兔(tu)單(dan)抗原(yuan)料

背(bei)景

阿(e)爾茨(ci)海(hai)默病(bing)（AD）是壹種進行(xing)性(xing)神經(jing)退(tui)行(xing)性(xing)疾病(bing)，其嚴重(zhong)程(cheng)度(du)通(tong)常(chang)從(cong)輕(qing)度(du)認知(zhi)障礙(ai)逐漸發展(zhan)到重度癡呆(dai)，嚴(yan)重(zhong)影響(xiang)患者(zhe)的日常(chang)生(sheng)活(huo)能力(li)和(he)認知(zhi)功能。全球AD患者(zhe)人數(shu)已(yi)達到5500萬，預(yu)計到2050年將(jiang)增(zeng)長(chang)至(zhi)1.39億(yi)。在(zai)中國(guo)，2021年現存(cun)的AD及其他癡(chi)呆(dai)患(huan)者(zhe)人數(shu)已(yi)接(jie)近1700萬。AD生(sheng)物(wu)標誌物(wu)Aβ靶(ba)向藥Aducanumab和(he)Lecanemab的FDA獲批(pi)標誌著(zhe)Aβ靶(ba)向治療進入(ru)新(xin)階(jie)段(duan)，目前仍(reng)有(you)多(duo)款其他Aβ靶(ba)向(xiang)藥進入(ru)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)。這(zhe)些藥物(wu)通(tong)過清(qing)除腦內(nei)Aβ斑(ban)塊延(yan)緩認知(zhi)衰(shuai)退(tui)，結(jie)合生(sheng)物(wu)標誌物(wu)實(shi)現早期(qi)精(jing)準(zhun)診(zhen)斷(duan)。

2026年01月(yue)10日，國(guo)家(jia)衛生(sheng)健(jian)康(kang)委等15個(ge)部門聯合印(yin)發《應(ying)對(dui)老年期(qi)癡(chi)呆(dai)國(guo)家行動計劃（2024—2030年）》，各(ge)部門聯合開(kai)展(zhan)老年癡(chi)呆篩(shai)查與(yu)早(zao)期(qi)幹(gan)預(yu)，AD檢測持(chi)續火(huo)熱。

Aβ

Aβ即澱(dian)粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)沈積(ji)（amyloid-β），是澱粉(fen)樣前(qian)體蛋(dan)白(bai)（APP）經過β-分(fen)泌(mi)酶(mei)（BACE1）和(he)γ-分(fen)泌(mi)酶(mei)的連(lian)續(xu)切割而生(sheng)成(cheng)的4kDa片段(duan)。Aβ的異(yi)常(chang)積(ji)累是AD的核(he)心病(bing)理(li)特(te)征(zheng)之壹，Aβ的沈(chen)積(ji)不(bu)僅引(yin)發神經原(yuan)纖(xian)維纏(chan)結(jie)、氧(yang)化(hua)應(ying)激(ji)、小(xiao)膠(jiao)質(zhi)細胞(bao)激(ji)活、突(tu)觸(chu)功能障礙(ai)和神經(jing)元(yuan)丟(diu)失(shi)等壹系(xi)列(lie)病(bing)理(li)變(bian)化(hua)，而且(qie)這(zhe)些變(bian)化(hua)在(zai)時間(jian)和(he)空間(jian)上(shang)與(yu)AD的認知(zhi)和(he)功能衰退(tui)密切相關.

Aβ的形(xing)成(cheng)與(yu)聚(ju)集

Aβ（β-澱(dian)粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)）的形(xing)成(cheng)過程(cheng)主(zhu)要(yao)涉及澱(dian)粉(fen)樣前(qian)體蛋(dan)白(bai)（APP）的兩(liang)種(zhong)酶(mei)切途徑(jing)：

1. 非(fei)澱粉(fen)樣途徑(jing)（神(shen)經保(bao)護(hu)性(xing)）

APP被α-分(fen)泌(mi)酶(mei)（屬(shu)於(yu)ADAM家族）切割，切割位(wei)點位(wei)於(yu)Aβ序列(lie)內(nei)部（如Aβ16-17之間(jian)），阻止(zhi)Aβ生(sheng)成(cheng)。此過程(cheng)產(chan)生(sheng)可溶(rong)性(xing)胞(bao)外片段(duan)sAPPα和膜(mo)結合的C83片段(duan)，後者(zhe)進壹步被γ-分(fen)泌(mi)酶(mei)切割為P3肽(tai)和APP胞(bao)內(nei)結構(gou)域(yu)（AICD）。

2. 澱粉(fen)樣途徑(jing)（病(bing)理(li)性(xing)）

APP首(shou)先(xian)被(bei)β-分(fen)泌(mi)酶(mei)（BACE1）切割，產(chan)生(sheng)可溶(rong)性(xing)sAPPβ和膜(mo)結(jie)合的C99片段(duan)。隨後(hou)，γ-分(fen)泌(mi)酶(mei)復合體(ti)（含(han)Presenilin 1/2、Nicastrin、PEN2、APH-1）切割C99的跨(kua)膜(mo)區（通(tong)常在(zai)Aβ40或Aβ42的C端(duan)），釋放(fang)Aβ40或(huo)Aβ42到細胞(bao)。Aβ42因(yin)C端(duan)多(duo)兩(liang)個(ge)疏水(shui)氨(an)基酸（Ile41、Ala42），更(geng)易聚(ju)集形(xing)成(cheng)神經(jing)毒(du)性(xing)寡(gua)聚(ju)體和(he)斑(ban)塊。Aβ40雖(sui)含(han)量(liang)更(geng)高，但(dan)聚(ju)集傾(qing)向(xiang)較低，通常作為次(ci)要(yao)病(bing)理(li)形(xing)式(shi)。

圖2 Aβ的形(xing)成(cheng)路徑(jing)

Aβ（β-澱(dian)粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)）的聚(ju)集形(xing)式(shi)包括單(dan)體、二(er)聚(ju)體、寡(gua)聚(ju)體、原(yuan)纖(xian)維、纖(xian)維和(he)澱(dian)粉(fen)樣斑(ban)塊，這(zhe)些形(xing)式(shi)通(tong)過動(dong)態(tai)平(ping)衡(heng)相互轉(zhuan)化(hua)，其特性(xing)由聚(ju)集尺寸(cun)、構(gou)象(xiang)狀態(tai)及溶(rong)解(jie)度決(jue)定，其中纖(xian)維和(he)澱(dian)粉(fen)樣斑(ban)塊為不(bu)溶(rong)性(xing)結構(gou)。單體Aβ（如(ru)Aβ1-40和Aβ1-42）是聚(ju)集的起(qi)始單位，可進壹步形成可溶(rong)性(xing)的低聚(ju)體（如(ru)二(er)聚(ju)體、三(san)聚(ju)體及多(duo)聚(ju)體），這(zhe)些寡(gua)聚(ju)體具(ju)有(you)神經(jing)毒(du)性(xing)並參(can)與(yu)突(tu)觸(chu)損(sun)傷。隨著聚(ju)集進程(cheng)，可溶(rong)性(xing)寡(gua)聚(ju)體逐漸轉(zhuan)化(hua)為原(yuan)纖(xian)維，最(zui)終(zhong)形(xing)成不(bu)可溶(rong)的纖(xian)維和(he)細胞(bao)外澱粉(fen)樣斑(ban)塊，這(zhe)壹過程(cheng)受(shou)脂(zhi)質相分(fen)離(li)等分(fen)子機(ji)制調(tiao)控。不同(tong)Aβ亞(ya)型(xing)（如(ru)N端(duan)截斷(duan)變異(yi)體(ti)）及病(bing)理(li)條件(jian)（如(ru)pH、金屬(shu)離(li)子(zi)濃度）會顯著(zhu)影響(xiang)其聚(ju)集路徑(jing)和(he)毒(du)性(xing)效(xiao)應(ying)。

圖3 Aβ的聚(ju)集

AD生(sheng)物(wu)標誌物(wu)

賈建(jian)平(ping)教(jiao)授(shou)團隊通過對(dui)中(zhong)國(guo)人(ren)群(qun)長(chang)達(da)20年的縱(zong)向(xiang)隊列(lie)研究(jiu)，發現Aβ異常最(zui)早出現，診斷(duan)前18年即(ji)出現腦脊(ji)液(ye)Aβ變化(hua)，隨後Aβ42/40比值(zhi)在(zai)診斷(duan)前14年顯著(zhu)改(gai)變(bian)。磷酸化(hua)tau（p-tau181）和NFL隨後(hou)升高。

Vasilios C. Constantinides研(yan)究中(zhong)指(zhi)出(chu)CSF中(zhong)Aβ42/Aβ40比值(zhi)在(zai)區分(fen)AD病(bing)理(li)與(yu)非(fei)AD病(bing)理(li)方(fang)面(mian)表(biao)現出更(geng)高的診(zhen)斷(duan)準確(que)性(xing)。Aβ42/Aβ40比值(zhi)的AUC（曲(qu)線(xian)下(xia)面(mian)積(ji)）為0.939，而單壹的Aβ42的AUC為0.831。這(zhe)表(biao)明(ming)Aβ42/Aβ40比值(zhi)在(zai)區分(fen)AD病(bing)理(li)方(fang)面(mian)具(ju)有(you)更(geng)高的敏(min)感(gan)性(xing)和特(te)異(yi)性(xing)（p < 0.001）。通過BIOMARKAPD/ABSI標準重新(xin)分(fen)類患者(zhe)後，Aβ42/Aβ40比值(zhi)在(zai)區分(fen)AD與(yu)非(fei)AD病(bing)理(li)方(fang)面(mian)仍(reng)然(ran)表(biao)現出較高的準(zhun)確(que)性(xing)。

Shogyoku Bun研究(jiu)中(zhong)使(shi)用(yong)了(le)全自動高靈敏(min)度化(hua)學(xue)發光酶(mei)聯(lian)免(mian)疫(yi)分(fen)析（HISCL）平(ping)臺測量(liang)血(xue)漿(jiang)中(zhong)的Aβ42/Aβ40比值(zhi)，血(xue)Aβ42/Aβ40比值(zhi)在(zai)識(shi)別(bie)澱粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)PET陽性(xing)狀態(tai)方(fang)面(mian)表(biao)現出色，AUC值(zhi)為0.949，顯示出血(xue)漿(jiang)中(zhong)的Aβ42/Aβ40高的診(zhen)斷(duan)準確(que)性(xing)。血(xue)漿(jiang)Aβ42/Aβ40比值(zhi)在(zai)檢測(ce)早(zao)期(qi)澱(dian)粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)積累方(fang)面(mian)具(ju)有(you)潛力(li)，特(te)別(bie)是在(zai)“灰色(se)區(qu)域(yu)"（即初步澱粉(fen)樣病(bing)變(bian)階(jie)段(duan)）中，顯示出較高的敏(min)感(gan)性(xing)和特(te)異(yi)性(xing)。在(zai)與(yu)其他潛(qian)在(zai)的血(xue)漿(jiang)生(sheng)物(wu)標誌物(wu)（如(ru)p-tau181、GFAP和NfL）的比較中，Aβ42/Aβ40比值(zhi)顯示出較高的診(zhen)斷(duan)性(xing)能，特別(bie)是在(zai)整個(ge)患者(zhe)群(qun)體(ti)和(he)健(jian)康(kang)對(dui)照組中(zhong)。

圖4 不同(tong)AD生(sheng)物(wu)標誌物(wu)變(bian)化(hua)的時(shi)間(jian)軌(gui)跡

Aβ（β-澱(dian)粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)）在(zai)阿(e)爾茨(ci)海(hai)默病(bing)（AD）的診(zhen)斷(duan)中至(zhi)關(guan)重(zhong)要(yao)。Aβ42/Aβ40比值(zhi)作(zuo)為核(he)心生(sheng)物(wu)標誌物(wu)，能早期(qi)、準(zhun)確(que)地(di)區(qu)分(fen)AD患者(zhe)與(yu)健(jian)康(kang)人群(qun)，其高敏(min)感(gan)性(xing)和特(te)異(yi)性(xing)為早(zao)期(qi)診(zhen)斷(duan)提(ti)供了(le)有(you)力(li)支(zhi)持(chi)。未(wei)來，隨(sui)著檢測(ce)技(ji)術的進步和標準化(hua)，Aβ檢測有(you)望在(zai)普(pu)通(tong)人群(qun)中(zhong)大(da)規模(mo)應(ying)用(yong)，實(shi)現AD的早(zao)期(qi)篩(shai)查和幹(gan)預(yu)，從(cong)而改善(shan)患(huan)者(zhe)預(yu)後。

S-RMab®單克(ke)隆(long)抗(kang)體(ti)

斯達特上(shang)新(xin)高靈敏(min)Aβ42和Aβ40重組兔(tu)單(dan)抗原(yuan)料，助(zhu)力(li)AD診(zhen)斷(duan)。

Aβ 40配對(dui)推(tui)薦(jian)

Aβ 42配(pei)對(dui)推(tui)薦(jian)

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