CD3蛋白：TCE藥物開(kai)發(fa)的(de)核心(xin)引擎

在(zai)癌癥免(mian)疫治療領(ling)域(yu)，T細(xi)胞(bao)銜接器(qi)（T Cell Engager, TCE）已(yi)成(cheng)為(wei)繼(ji)免(mian)疫檢查(zha)點抑制劑(ji)之後(hou)的(de)又壹革(ge)命性(xing)支柱。其核(he)心在(zai)於(yu)巧妙地利(li)用T細(xi)胞(bao)表面的(de)CD3復合物，將其從(cong)基礎(chu)免(mian)疫學概(gai)念轉(zhuan)化(hua)為(wei)強(qiang)大的(de)治療工具(ju)。

壹、CD3：從(cong)信號(hao)樞紐到治療靶(ba)標(biao)

CD3復合物（由(you)γε、δε和(he)ζζ二(er)聚(ju)體組(zu)成(cheng)）是(shi)T細(xi)胞(bao)受體（TCR）的(de)信號(hao)傳導(dao)模塊(kuai)。其胞(bao)內區的(de)免(mian)疫受體酪氨酸(suan)激活基(ji)序(xu)是(shi)T細(xi)胞(bao)活化(hua)的(de)"啟動(dong)按鈕"。這種與(yu)T細(xi)胞(bao)抗原(yuan)特(te)異(yi)性無關(guan)的(de)、普(pu)適(shi)性的(de)激活能(neng)力(li)，使(shi)其成(cheng)為(wei)TCE藥物設(she)計的(de)理想錨定點。TCE分子通過(guo)雙(shuang)特(te)異(yi)性結構，強(qiang)制將T細(xi)胞(bao)（通過(guo)CD3）與腫(zhong)瘤細(xi)胞(bao)（通過(guo)腫(zhong)瘤相關抗(kang)原(yuan)）拉近，形(xing)成(cheng)免(mian)疫突(tu)觸(chu)，從(cong)而繞過(guo)MHC限制，直接(jie)激(ji)活T細(xi)胞(bao)殺(sha)傷功(gong)能(neng)。

二(er)、臨(lin)床(chuang)裏程(cheng)碑(bei)：已(yi)上(shang)市(shi)產品(pin)的(de)演進(jin)與(yu)啟(qi)示(shi)

目(mu)前，已(yi)有(you)十(shi)余款TCE藥物獲批上市(shi)，它(ta)們(men)清晰地(di)展現(xian)了(le)該領(ling)域(yu)的(de)發(fa)展軌跡：

1. 血(xue)液(ye)腫(zhong)瘤的(de)突(tu)破先鋒：

Blinatumomab（Blincyto®）：CD3雙(shuang)抗(kang)（靶(ba)向(xiang)CD19），用於(yu)治療復發(fa)/難(nan)治(zhi)性(xing)B細(xi)胞(bao)急(ji)性(xing)淋巴(ba)細(xi)胞(bao)白血病。其短(duan)半衰(shuai)期(qi)需持(chi)續靜(jing)脈輸(shu)註，但(dan)證(zheng)明了(le)TCE概念的(de)臨床(chuang)可行(xing)性。

新壹代(dai)血(xue)液(ye)瘤(liu)TCE：Teclistamab（靶(ba)向(xiang)BCMA）、Talquetamab（靶(ba)向(xiang)GPRC5D）、Elranatamab（靶(ba)向(xiang)BCMA）等(deng)均(jun)已(yi)獲批用於(yu)多發(fa)性(xing)骨(gu)髓瘤(liu)。它(ta)們(men)采用皮(pi)下(xia)註射(she)，便利性(xing)大幅(fu)提(ti)升，並(bing)優(you)化(hua)了(le)CD3親(qin)和(he)力(li)以改(gai)善(shan)安全性。

2. 攻堅(jian)實體瘤(liu)的(de)曙光：

Tebentafusp（Kimmtrak®）：具(ju)有(you)裏程(cheng)碑(bei)意(yi)義(yi)的(de)實體瘤(liu)TCE（也是(shi)TCR樣雙(shuang)特(te)異(yi)性免(mian)疫療法），用於(yu)治療HLA-A02:01陽性、葡(pu)萄膜黑色素(su)瘤(liu)。它(ta)壹端靶(ba)向(xiang)CD3，另(ling)壹端使(shi)用TCR結構域(yu)靶(ba)向(xiang)gp100肽-HLA復合物，為(wei)難(nan)以治(zhi)療的(de)實體瘤(liu)開(kai)辟(pi)了(le)新路(lu)。

Tarlatamab（Imdelltra®）：2024年(nian)獲FDA加(jia)速批準，用於(yu)治療晚期(qi)小(xiao)細(xi)胞(bao)肺癌(ai)（靶(ba)向(xiang)DLL3）。其顯著(zhu)療效證(zheng)實了(le)TCE在(zai)侵襲性(xing)實(shi)體瘤(liu)中(zhong)的(de)巨大潛力(li)，成(cheng)為(wei)行(xing)業(ye)關(guan)註的(de)焦(jiao)點(dian)。

三(san)、前沿(yan)進(jin)展：創新策略應(ying)對(dui)核心(xin)挑(tiao)戰(zhan)

為(wei)克(ke)服(fu)細(xi)胞(bao)因(yin)子釋放(fang)綜(zong)合(he)征(zheng)、神(shen)經(jing)毒(du)性、靶(ba)點(dian)異(yi)質(zhi)性與(yu)腫(zhong)瘤微(wei)環境抑制等(deng)挑(tiao)戰(zhan)，研究(jiu)圍繞CD3工程化(hua)展開(kai)了(le)多(duo)維(wei)創新：

1. "親(qin)和(he)力(li) tuning" 2.0 與條件性(xing)激活：

在(zai)降(jiang)低CD3端親(qin)和(he)力(li)的(de)基礎(chu)上，新壹代(dai)設(she)計追(zhui)求(qiu) "腫(zhong)瘤微(wei)環境選擇性(xing)激(ji)活" 。例如(ru)，設計pH敏感(gan)型(xing)或蛋白酶激(ji)活型(xing)TCE，使(shi)其僅(jin)在酸(suan)性(xing)的(de)腫(zhong)瘤微(wei)環境或被腫(zhong)瘤特(te)異(yi)性蛋白酶切(qie)割(ge)後(hou)才激活，減少(shao)外(wai)周毒(du)性。

邏(luo)輯門(men)控TCE：開(kai)發(fa)三(san)特(te)異(yi)性或更復雜(za)的(de)分子，要求(qiu)同(tong)時結合兩個腫(zhong)瘤抗(kang)原(yuan)（如EGFR和(he)c-MET）才能有效激活T細(xi)胞(bao)，極大提(ti)高了腫(zhong)瘤靶(ba)向(xiang)特(te)異(yi)性，有望(wang)應(ying)用於(yu)抗原(yuan)表達(da)異(yi)質(zhi)性的(de)實體瘤(liu)。

2. 分子形式(shi)與功(gong)能拓(tuo)展：

雙(shuang)抗(kang)-ADC偶(ou)聯物(wu)：將TCE與抗(kang)體偶(ou)聯藥物結合，在重定向(xiang)T細(xi)胞(bao)的(de)同(tong)時，直(zhi)接遞送(song)細(xi)胞(bao)毒(du)性載(zai)荷(he)，實現(xian)協(xie)同(tong)殺(sha)傷。

集(ji)成(cheng)共刺激信(xin)號(hao)：在(zai)三(san)特(te)異(yi)性抗體中(zhong)引入CD28或4-1BB的(de)共刺激結構域(yu)，不(bu)僅(jin)激活T細(xi)胞(bao)，還提(ti)供第二(er)信(xin)號(hao)，促(cu)進(jin)T細(xi)胞(bao)持(chi)久(jiu)性和(he)記憶(yi)形成(cheng)，克服(fu)腫(zhong)瘤微(wei)環境導(dao)致的(de)T細(xi)胞(bao)耗竭。

通用型(xing)"模塊(kuai)化(hua)"TCE平臺：設(she)計壹種(zhong)固(gu)定CD3端的(de)分子，其腫(zhong)瘤靶(ba)向(xiang)端可(ke)通(tong)過(guo)非共價鍵(jian)快(kuai)速更換(huan)，實現(xian)針(zhen)對(dui)不同(tong)靶(ba)點(dian)的(de)快(kuai)速管(guan)線(xian)開(kai)發(fa)。

3. 超(chao)越腫(zhong)瘤：新興治療領(ling)域(yu)：

清除(chu)纖(xian)維(wei)化(hua)細(xi)胞(bao)：臨床前研(yan)究(jiu)顯示，靶(ba)向(xiang)成(cheng)纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)活化(hua)蛋白的(de)TCE能有(you)效逆(ni)轉肺和(he)肝纖(xian)維(wei)化(hua)。

靶(ba)向(xiang)HIV潛伏庫：設(she)計同(tong)時結合CD3和(he)HIV包(bao)膜(mo)蛋白的(de)雙(shuang)特(te)異(yi)性抗體，旨(zhi)在清除(chu)病毒(du)潛伏感染(ran)的(de)細(xi)胞(bao)。

結語

從(cong)血液(ye)腫(zhong)瘤到(dao)實體瘤(liu)，從(cong)癌癥(zheng)到纖(xian)維(wei)化(hua)疾病，CD3靶(ba)向(xiang)的(de)TCE療法正(zheng)以的(de)速度拓(tuo)展其疆(jiang)界(jie)。對(dui)CD3生物(wu)學的(de)深刻(ke)理解(jie)與(yu)巧(qiao)妙的(de)蛋白質(zhi)工程(cheng)相結合，已催(cui)生出多款挽救生命(ming)的(de)藥物。未來，隨(sui)著對(dui)T細(xi)胞(bao)激活邏(luo)輯(ji)的(de)更精(jing)細(xi)解(jie)碼(ma)和(he)智(zhi)能(neng)化(hua)分(fen)子設計的(de)進(jin)步(bu)，下(xia)壹代(dai)TCE藥物將更加(jia)精準、安全與強(qiang)大。CD3，這個T細(xi)胞(bao)上的(de)古老"開(kai)關(guan)"，正(zheng)在(zai)人(ren)類智(zhi)慧(hui)的(de)編程(cheng)下(xia)，指(zhi)揮(hui)著免(mian)疫系統(tong)向(xiang)最頑(wan)固的(de)疾病發(fa)起(qi)壹場(chang)精(jing)準而(er)高(gao)效的(de)革(ge)命。這場革(ge)命不(bu)僅(jin)重新定(ding)義(yi)了(le)治療模式(shi)，更深刻(ke)體現(xian)了(le)從(cong)基礎(chu)生物(wu)學到(dao)轉(zhuan)化(hua)醫學的(de)非凡(fan)力(li)量。