PKCζ如(ru)何(he)調(tiao)控(kong)常(chang)染(ran)色體顯(xian)性多(duo)囊(nang)腎(shen)病(bing)的(de)疾(ji)病(bing)進(jin)程(cheng)？

壹、常(chang)染(ran)色體顯(xian)性多(duo)囊(nang)腎(shen)病(bing)存(cun)在怎(zen)樣(yang)的(de)臨(lin)床(chuang)挑戰？

常(chang)染(ran)色體顯(xian)性多(duo)囊(nang)腎(shen)病(bing)（ADPKD）是(shi)壹種常(chang)見(jian)的(de)遺(yi)傳(chuan)性腎(shen)臟(zang)疾(ji)病(bing)，影(ying)響(xiang)著(zhe)超過1200萬患者(zhe)。該疾(ji)病(bing)主(zhu)要由(you)PKD1或(huo)PKD2基因(yin)突變(bian)引起(qi)，病(bing)理(li)特征表現為雙(shuang)側腎(shen)臟(zang)中形成(cheng)大量(liang)充(chong)滿(man)液體的(de)囊(nang)腫(zhong)。這些囊(nang)腫(zhong)隨病(bing)程(cheng)進(jin)展逐漸(jian)增大，逐漸(jian)取(qu)代正常(chang)的(de)腎(shen)實(shi)質，最終(zhong)導(dao)致大多(duo)數(shu)患者(zhe)在(zai)60歲前發展為終(zhong)末期腎(shen)病(bing)，需(xu)要進(jin)行腎(shen)臟(zang)替代治療。

ADPKD的(de)發(fa)病(bing)機(ji)制與多(duo)囊(nang)蛋白(bai)-1（PC1）功能異(yi)常(chang)密(mi)切(qie)相(xiang)關(guan)。PC1作(zuo)為壹種約(yue)500kDa的(de)跨(kua)膜糖(tang)蛋白(bai)，包含(han)復(fu)雜(za)的(de)胞外(wai)結構域(yu)、多(duo)個跨(kua)膜區(qu)域(yu)和較短(duan)的(de)胞質尾部(bu)，參與多(duo)種(zhong)細(xi)胞信(xin)號(hao)通路(lu)的(de)調(tiao)控(kong)。近年來(lai)研究(jiu)發(fa)現，PC1與多(duo)種(zhong)蛋白(bai)激酶(mei)存在(zai)相互(hu)作(zuo)用(yong)，其中(zhong)非(fei)典型(xing)蛋白(bai)激酶(mei)Cζ（PKCζ）與PC1的(de)功能關(guan)聯尤為值(zhi)得關註(zhu)。闡明這(zhe)兩(liang)者間(jian)的(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)機(ji)制，對於理(li)解ADPKD病(bing)理(li)進(jin)程(cheng)和開(kai)發新(xin)型(xing)治療策(ce)略具(ju)有(you)重要意(yi)義(yi)。

二(er)、PKCζ重組兔(tu)單(dan)抗(kang)在相(xiang)關(guan)研(yan)究中有(you)何應(ying)用(yong)價(jia)值？

PKCζ重組兔(tu)單(dan)抗(kang)作(zuo)為特(te)異(yi)性識別蛋白(bai)激酶(mei)Cζ的(de)研(yan)究(jiu)工(gong)具(ju)，在(zai)多(duo)囊(nang)腎(shen)病(bing)機(ji)制研(yan)究(jiu)和(he)治(zhi)療靶點(dian)探(tan)索(suo)中具(ju)有(you)重要價(jia)值(zhi)。該抗(kang)體通(tong)過(guo)免(mian)疫新(xin)西蘭大白兔(tu)制(zhi)備而(er)成(cheng)，具(ju)有(you)高親和力(li)和高特異(yi)性，能夠準確檢(jian)測(ce)PKCζ的(de)表(biao)達(da)水平、活性狀(zhuang)態(tai)和亞(ya)細(xi)胞定位特征。

在病(bing)理(li)機制(zhi)研(yan)究(jiu)中(zhong)，PKCζ重組兔(tu)單(dan)抗(kang)可用(yong)於(yu)蛋白(bai)質印(yin)跡分(fen)析(xi)，定量(liang)檢(jian)測(ce)ADPKD患者(zhe)組(zu)織和動物模(mo)型(xing)中(zhong)PKCζ的(de)表(biao)達(da)變化(hua)。通(tong)過(guo)免(mian)疫組(zu)織化(hua)學(xue)技(ji)術(shu)，研(yan)究(jiu)人(ren)員能(neng)夠可視(shi)化(hua)觀(guan)察(cha)PKCζ在(zai)腎(shen)臟(zang)組織中的(de)分(fen)布(bu)特(te)征，了解其在(zai)囊(nang)腫(zhong)形(xing)成(cheng)過程(cheng)中的(de)定位變化(hua)。此(ci)外(wai)，該抗(kang)體還(hai)可用(yong)於(yu)免(mian)疫共沈澱實驗，研究(jiu)PKCζ與多(duo)囊(nang)蛋白(bai)-1的(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)機(ji)制，解析(xi)其在(zai)信(xin)號(hao)轉導(dao)中(zhong)的(de)具(ju)體作(zuo)用(yong)。

在(zai)藥物開(kai)發評(ping)價(jia)中，PKCζ重組兔(tu)單(dan)抗(kang)可用(yong)於(yu)評(ping)估(gu)潛(qian)在治(zhi)療藥物對PKCζ表達和(he)活性的(de)調(tiao)控(kong)效果(guo)。通過檢(jian)測(ce)不同處(chu)理條(tiao)件(jian)下(xia)PKCζ的(de)磷(lin)酸化(hua)狀(zhuang)態(tai)和亞(ya)細(xi)胞定位變化(hua)，可以為藥(yao)物作(zuo)用(yong)機(ji)制研究提供重要實(shi)驗(yan)依(yi)據。同時(shi)，該抗(kang)體還(hai)可用(yong)於(yu)建立基(ji)於(yu)PKCζ表(biao)達的(de)診(zhen)斷方(fang)法(fa)，為疾(ji)病(bing)進(jin)展監(jian)測(ce)和治療效果評(ping)估(gu)提供生物標誌(zhi)物。

三、PKCζ與多(duo)囊(nang)蛋白(bai)-1存在怎樣的(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)關(guan)系？

研究表(biao)明(ming)，PKCζ與多(duo)囊(nang)蛋白(bai)-1的(de)C末端胞質區域(yu)存在直(zhi)接(jie)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)。通(tong)過體外(wai)蛋白(bai)結合實驗(yan)證(zheng)實(shi)，PC1的(de)胞內(nei)片(pian)段PC1-p30能夠與PKCζ特(te)異(yi)性結合，形成(cheng)穩(wen)定的(de)蛋白(bai)復(fu)合物。進(jin)壹步(bu)的(de)激(ji)酶(mei)活性分(fen)析(xi)顯(xian)示(shi)，PKCζ能(neng)夠磷(lin)酸化(hua)PC1-p30片(pian)段，表明(ming)該激酶(mei)在復(fu)合物中具(ju)有(you)功能性活性。

通過高靈敏(min)度的(de)質譜(pu)分(fen)析(xi)技(ji)術(shu)，研(yan)究(jiu)人(ren)員確定了PKCζ對(dui)PC1-p30的(de)特(te)異(yi)性磷(lin)酸化(hua)位點(dian)。這些磷(lin)酸化(hua)修(xiu)飾位點(dian)可能在(zai)維(wei)持PC1正常(chang)功能中(zhong)發(fa)揮重要作(zuo)用(yong)。值(zhi)得註(zhu)意(yi)的(de)是(shi)，PKCζ已知(zhi)參與上(shang)皮(pi)細(xi)胞極性建立、纖毛形成(cheng)、代謝調(tiao)節(jie)和(he)鈣信(xin)號(hao)傳導(dao)等(deng)多(duo)種(zhong)生理過程(cheng)，而這些過(guo)程(cheng)在ADPKD的(de)發(fa)病(bing)機(ji)制中(zhong)都(dou)扮演(yan)著(zhe)重要角(jiao)色(se)，提示(shi)PKCζ-PC1相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)可能是(shi)連接(jie)多(duo)種(zhong)病(bing)理(li)途(tu)徑(jing)的(de)關(guan)鍵節(jie)點(dian)。

四、PKCζ在ADPKD疾(ji)病(bing)進(jin)程(cheng)中如(ru)何(he)變化(hua)？

在(zai)ADPKD疾(ji)病(bing)狀(zhuang)態(tai)下(xia)，PKCζ的(de)表(biao)達(da)水平和(he)功能狀(zhuang)態(tai)發生顯(xian)著(zhu)改變。臨(lin)床(chuang)樣(yang)本分(fen)析(xi)顯(xian)示(shi)，ADPKD患者(zhe)腎(shen)組(zu)織中的(de)PKCζ表(biao)達(da)明顯(xian)降低(di)，這(zhe)壹現象在不同遺(yi)傳背景(jing)的(de)患者(zhe)中(zhong)均(jun)能(neng)觀(guan)察(cha)到(dao)。動(dong)物模(mo)型(xing)研(yan)究(jiu)進(jin)壹步(bu)證實(shi)，多(duo)種(zhong)PKD小(xiao)鼠模(mo)型(xing)均(jun)表(biao)現出(chu)腎(shen)臟(zang)組織中PKCζ表達的(de)下(xia)降趨勢。

這(zhe)種(zhong)表達下(xia)調(tiao)可能與疾(ji)病(bing)進(jin)展的(de)多(duo)個環(huan)節(jie)相(xiang)關(guan)。PKCζ參與調(tiao)控(kong)的(de)NF-κB信(xin)號(hao)通路(lu)、AMPK代謝通路以及S6K生長調(tiao)控(kong)通路(lu)，在ADPKD的(de)囊(nang)腫(zhong)形成(cheng)和腎(shen)功能損(sun)傷(shang)過程(cheng)中都發揮著(zhe)重要作(zuo)用(yong)。PKCζ表(biao)達降低(di)可能通(tong)過(guo)這些信(xin)號(hao)通路(lu)的(de)異(yi)常(chang)激(ji)活或(huo)抑制(zhi)，促進(jin)囊腫的(de)生成(cheng)和擴(kuo)大。特別(bie)值得(de)註(zhu)意(yi)的(de)是(shi)，PKCζ在(zai)維持腎(shen)小(xiao)管上皮(pi)細(xi)胞正(zheng)常(chang)極性和纖毛功能中(zhong)具(ju)有(you)關鍵作(zuo)用(yong)，其功能失調(tiao)可能導(dao)致細(xi)胞結構異(yi)常(chang)和(he)囊腫(zhong)形(xing)成(cheng)。

五、PKCζ功能恢復(fu)如(ru)何(he)影(ying)響(xiang)疾(ji)病(bing)進(jin)程(cheng)？

研究顯(xian)示(shi)，通(tong)過(guo)藥(yao)理學(xue)手段恢復(fu)PKCζ功能能(neng)夠顯(xian)著(zhu)改善ADPKD的(de)疾(ji)病(bing)進(jin)程(cheng)。FTY720作(zuo)為壹種經(jing)FDA批準(zhun)用(yong)於(yu)多(duo)發(fa)性硬(ying)化(hua)治(zhi)療的(de)免(mian)疫調(tiao)節(jie)藥(yao)物，被發現能夠通過(guo)調(tiao)節(jie)神經酰胺水平激(ji)活PKCζ。在(zai)PKD動(dong)物模(mo)型(xing)中(zhong)，FTY720治(zhi)療顯(xian)示(shi)出(chu)明顯(xian)的(de)疾(ji)病(bing)改(gai)善效(xiao)果(guo)，包括(kuo)囊腫數(shu)量(liang)減(jian)少(shao)、囊腫(zhong)體積(ji)縮(suo)小以及腎(shen)臟(zang)纖維化(hua)程(cheng)度減輕(qing)。

機制(zhi)研(yan)究(jiu)表(biao)明，FTY720的(de)治(zhi)療效果具(ju)有(you)PKCζ依(yi)賴性。在PKCζ缺陷的(de)動(dong)物模(mo)型(xing)中(zhong)，FTY720無(wu)法(fa)發(fa)揮疾(ji)病(bing)改(gai)善作(zuo)用(yong)，提示(shi)藥(yao)物主要通(tong)過(guo)激活PKCζ信(xin)號(hao)通路(lu)發(fa)揮作(zuo)用(yong)。進(jin)壹步(bu)研究(jiu)發現，FTY720治療能夠恢復(fu)腎(shen)臟(zang)組織中PKCζ的(de)表(biao)達(da)水平，改(gai)善(shan)下(xia)遊(you)信(xin)號(hao)通路(lu)的(de)異(yi)常(chang)激(ji)活，從而(er)抑制(zhi)囊腫形(xing)成(cheng)進(jin)程(cheng)。這些發現為ADPKD的(de)治(zhi)療提供了(le)新(xin)的(de)靶(ba)向(xiang)策(ce)略。

六、未(wei)來研(yan)究(jiu)需要關(guan)註(zhu)哪(na)些關(guan)鍵問(wen)題？

在疾(ji)病(bing)模(mo)型(xing)方(fang)面(mian)，需要在(zai)進(jin)展較(jiao)慢的(de)ADPKD動(dong)物模(mo)型(xing)中(zhong)驗(yan)證PKCζ的(de)調(tiao)控(kong)作(zuo)用(yong)，更(geng)全面(mian)地評(ping)估(gu)其在(zai)不同疾(ji)病(bing)階(jie)段的(de)功能。此(ci)外(wai)，需(xu)要研(yan)究(jiu)PKCζ與其他ADPKD相(xiang)關(guan)信(xin)號(hao)通路(lu)的(de)交叉調(tiao)控(kong)，了解其在(zai)復(fu)雜(za)信(xin)號(hao)網(wang)絡(luo)中的(de)整合作(zuo)用(yong)。PKCζ重組兔(tu)單(dan)抗(kang)等(deng)研(yan)究(jiu)工(gong)具(ju)的(de)不斷完善，將為這(zhe)些研究(jiu)的(de)深(shen)入(ru)開(kai)展提供重要技(ji)術(shu)支(zhi)持。

隨著(zhe)多(duo)組(zu)學(xue)技(ji)術(shu)和(he)基(ji)因(yin)編(bian)輯(ji)技(ji)術(shu)的(de)進(jin)步(bu)，對PKCζ在(zai)ADPKD中作(zuo)用(yong)機(ji)制的(de)理(li)解將更(geng)加深(shen)入(ru)。這些(xie)研(yan)究(jiu)成(cheng)果不僅有(you)助於開(kai)發新(xin)的(de)治(zhi)療策(ce)略，還(hai)能為疾(ji)病(bing)診(zhen)斷和預(yu)後(hou)評(ping)估(gu)提供新(xin)的(de)生物標誌(zhi)物，最終(zhong)改(gai)善(shan)ADPKD患者(zhe)的(de)臨(lin)床(chuang)結局(ju)。

七(qi)、提供PKC zeta 重組兔(tu)單(dan)抗(kang)的(de)廠商有(you)哪(na)些？

杭(hang)州(zhou)斯(si)達特(te)生物科技(ji)有(you)限(xian)公司(si)自(zi)主研發的(de)“PKC zeta重組兔(tu)單(dan)克(ke)隆(long)抗(kang)體"（產品(pin)名(ming)：PKC zeta Recombinant Rabbit mAb (S-1306-34)，貨號(hao)：S0B0802），是壹款具(ju)有(you)高特異(yi)性、優(you)異(yi)靈敏(min)度及穩(wen)定性的(de)非(fei)典型(xing)蛋白(bai)激酶(mei)C檢(jian)測(ce)工(gong)具(ju)。該產品(pin)采(cai)用(yong)重組兔(tu)單(dan)克(ke)隆(long)抗(kang)體技(ji)術(shu)開(kai)發，經Western Blot（WB）、免(mian)疫熒光（IF）及免(mian)疫沈澱（IP）等(deng)多(duo)種(zhong)技(ji)術(shu)平(ping)臺(tai)嚴格(ge)驗證，在(zai)細(xi)胞極性建立、細(xi)胞存(cun)活調(tiao)控(kong)及免(mian)疫信(xin)號(hao)轉導(dao)等(deng)領(ling)域(yu)具(ju)有(you)關鍵研(yan)究(jiu)價值(zhi)。

杭(hang)州(zhou)斯(si)達特(te)誌(zhi)在(zai)為全球(qiu)生命(ming)科學(xue)行業(ye)提供優(you)質的(de)抗(kang)體、蛋白(bai)、試(shi)劑(ji)盒(he)等(deng)產品(pin)及研發(fa)服務(wu)。依(yi)托多(duo)個開(kai)發平臺：重組兔(tu)單(dan)抗(kang)、重組鼠單(dan)抗(kang)、快速(su)鼠單(dan)抗(kang)、重組蛋白(bai)開(kai)發平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正(zheng)式通(tong)過(guo)歐盟98/79/EC認(ren)證(zheng)、ISO9001認(ren)證(zheng)、ISO13485。

PKCζ如(ru)何(he)調(tiao)控(kong)常(chang)染(ran)色體顯(xian)性多(duo)囊(nang)腎(shen)病(bing)的(de)疾(ji)病(bing)進(jin)程(cheng)？