IL-17F蛋白：結構(gou)與(yu)功(gong)能(neng)、信(xin)號通路及(ji)臨(lin)床(chuang)靶(ba)向(xiang)意義

IL-17F（白細胞介(jie)素-17F）是(shi)IL-17細(xi)胞(bao)因(yin)子家(jia)族(zu)的(de)六個(ge)成員（IL-17A至(zhi)F）之(zhi)壹，與(yu)IL-17A具有(you)的(de)氨基(ji)酸(suan)序列(lie)同源(yuan)性（約(yue)50%）。作(zuo)為(wei)壹種(zhong)主要(yao)由活(huo)化的(de)T輔助17（Th17）細(xi)胞(bao)、γδ T細胞(bao)和固有淋(lin)巴(ba)細胞(bao)3型(xing)（ILC3s）分泌(mi)的(de)促(cu)炎細(xi)胞(bao)因(yin)子，IL-17F在宿(xiu)主防禦(yu)、黏膜免疫及(ji)多種炎(yan)癥性和自身(shen)免疫性疾病(bing)的(de)發病(bing)機(ji)制中扮(ban)演(yan)關(guan)鍵角(jiao)色。本文旨在(zai)為(wei)生物(wu)醫(yi)學(xue)研究(jiu)人員系統(tong)闡述(shu)IL-17F的(de)分子特性、信(xin)號轉(zhuan)導機(ji)制、病(bing)理(li)生(sheng)理(li)學(xue)功(gong)能(neng)及(ji)其作為(wei)治療(liao)靶(ba)點的(de)進展。

壹(yi)、 分子結構(gou)與(yu)表(biao)達調控

IL-17F以同源(yuan)二(er)聚體（IL-17F/IL-17F）或與(yu)IL-17A形(xing)成異(yi)源(yuan)二(er)聚體（IL-17A/IL-17F）的(de)形式發揮(hui)生物(wu)學(xue)功(gong)能(neng)。

基(ji)因與(yu)蛋白結構(gou)：
人類(lei)IL17F基(ji)因(yin)位於染(ran)色體6p12.2。成熟(shu)的(de)IL-17F蛋白是(shi)壹(yi)種(zhong)約(yue)35 kDa的(de)糖蛋白，其單體通過保守(shou)的(de)半(ban)胱(guang)氨酸(suan)殘基形(xing)成的(de)分子間(jian)二(er)硫鍵相(xiang)連。與(yu)IL-17A相(xiang)比，其(qi)信號(hao)肽序列(lie)和N-糖基化位點存(cun)在(zai)差異(yi)。

表達與(yu)分泌(mi)： IL-17F主要(yao)由活(huo)化後的(de)CD4⁺ Th17細胞(bao)產生(sheng)，其表達受(shou)關(guan)鍵轉(zhuan)錄(lu)因子RORγt的(de)嚴格調控。此外(wai)，其他(ta)免疫細胞如(ru)肥(fei)大細胞、中性(xing)粒細(xi)胞(bao)和(he)上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)在(zai)特定(ding)刺激(ji)下也(ye)可(ke)誘導性(xing)表(biao)達。

異(yi)源(yuan)二(er)聚體：
IL-17A/IL-17F異(yi)源(yuan)二(er)聚體的(de)產生(sheng)、分泌(mi)及(ji)其生物(wu)學(xue)活(huo)性(xing)強度通常(chang)介(jie)於兩個(ge)同源(yuan)二(er)聚體之間(jian)，在體內炎(yan)癥反應(ying)中可(ke)能(neng)具有(you)獨特的(de)調節(jie)功(gong)能(neng)。

二(er)、 受(shou)體復(fu)合(he)物與(yu)信(xin)號轉(zhuan)導通路

IL-17F的(de)信號(hao)傳遞依(yi)賴(lai)於其與(yu)細(xi)胞表面(mian)特異(yi)性受(shou)體復(fu)合(he)物的(de)結合(he)。

受(shou)體識別(bie)： IL-17F主要(yao)通過與(yu)IL-17受(shou)體A（IL-17RA） 和IL-17受(shou)體C（IL-17RC）組成的(de)異(yi)源(yuan)二(er)聚體受(shou)體復(fu)合(he)物結合(he)。IL-17F與(yu)受(shou)體的(de)親和(he)力(li)通常(chang)低於IL-17A，這可(ke)能(neng)是(shi)其(qi)體外(wai)促(cu)炎活(huo)性(xing)相(xiang)對較弱(ruo)的(de)結構(gou)基(ji)礎(chu)之(zhi)壹。

下遊信(xin)號(hao)傳導：
配體-受(shou)體結合(he)後，通過受(shou)體胞內段(duan)的(de)SEFIR結構(gou)域(yu)募集(ji)適配蛋白Act1。Act1的(de)募集(ji)激活(huo)以下(xia)主要(yao)通路：

NF-κB通路： 通過TRAF6依(yi)賴(lai)的(de)機(ji)制激活，驅(qu)動(dong)多(duo)種(zhong)炎(yan)癥因子基因(yin)的(de)轉(zhuan)錄(lu)。

MAPK通路： 激活(huo)JNK、p38和ERK，參(can)與(yu)細(xi)胞應(ying)激(ji)、增殖和(he)分化調控。

C/EBP通路： 也(ye)參(can)與(yu)誘導特定(ding)靶(ba)基因(yin)的(de)表達。

靶(ba)基因(yin)與(yu)效(xiao)應(ying)：
這些信(xin)號(hao)通路最終協同誘導上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)、成纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)和(he)內皮(pi)細(xi)胞(bao)等產生(sheng)壹系列(lie)效應(ying)分子，包括(kuo)：

趨(qu)化因子： CXCL1, CXCL5, CXCL8 (IL-8)，用(yong)於募集(ji)中性(xing)粒細(xi)胞(bao)。

細(xi)胞(bao)因(yin)子： GM-CSF, G-CSF。

抗(kang)菌肽： β-防禦(yu)素2, S100蛋白。

基質重(zhong)塑(su)酶： MMP3, MMP9。

三、 生物學(xue)功(gong)能(neng)與(yu)病(bing)理(li)生(sheng)理(li)學(xue)作(zuo)用(yong)

IL-17F的(de)功(gong)能(neng)具有(you)組(zu)織特異(yi)性，在(zai)黏膜屏(ping)障防禦(yu)和(he)慢性(xing)炎(yan)癥中至(zhi)關(guan)重要(yao)。

宿主防禦(yu)：
在(zai)黏膜表面(mian)（如(ru)皮(pi)膚(fu)、肺(fei)、腸(chang)道(dao)），IL-17F通過誘導上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)產生(sheng)抗(kang)菌肽和(he)趨(qu)化因子，增強對胞(bao)外(wai)細菌(jun)（如(ru)金(jin)黃(huang)色葡(pu)萄球(qiu)菌、肺(fei)炎(yan)克(ke)雷伯菌）和真(zhen)菌（如(ru)白色念(nian)珠(zhu)菌(jun)）的(de)早期免疫防禦(yu)。

炎(yan)癥性疾病(bing)中的(de)核心角(jiao)色：

銀屑(xie)病(bing)：
IL-17F與(yu)IL-17A協(xie)同作用(yong)，驅(qu)動(dong)角(jiao)質形成細胞(bao)過度(du)增殖，並(bing)促(cu)進產生(sheng)IL-1β、TNF-α等炎癥因子，是(shi)斑(ban)塊(kuai)狀(zhuang)銀屑(xie)病(bing)病(bing)理(li)的(de)核心驅動(dong)因(yin)子。

哮喘(chuan)：
在(zai)嗜中性(xing)粒細(xi)胞(bao)型(xing)哮(xiao)喘(chuan)中，IL-17F促(cu)進氣道高(gao)反(fan)應(ying)性(xing)、黏液過(guo)度分泌(mi)和(he)中性(xing)粒細(xi)胞(bao)性(xing)炎(yan)癥。

炎癥性腸病(bing)（IBD）：
IL-17F在(zai)克(ke)羅(luo)恩病(bing)和(he)潰(kui)瘍(yang)性(xing)結腸(chang)炎的(de)腸道(dao)炎(yan)癥中表(biao)達上(shang)調，但(dan)其作(zuo)用(yong)可(ke)能(neng)具有(you)疾(ji)病(bing)階(jie)段(duan)和(he)微(wei)環境(jing)依(yi)賴(lai)性(xing)，部(bu)分研究(jiu)提(ti)示(shi)其(qi)兼具促(cu)炎和(he)保(bao)護性功(gong)能(neng)。

自(zi)身(shen)免疫性疾病(bing)：
在(zai)類(lei)風(feng)濕(shi)關(guan)節炎(yan)、多發性硬化等疾病(bing)中，IL-17F與(yu)IL-17A共(gong)同參(can)與(yu)組(zu)織炎癥和損傷。

四、 作(zuo)為(wei)治療(liao)靶(ba)點的(de)研發(fa)策(ce)略與(yu)現狀(zhuang)

鑒(jian)於IL-17通路在多(duo)種疾(ji)病(bing)中的(de)核心地位，針對IL-17F及(ji)其通路的(de)靶(ba)向(xiang)治療(liao)已(yi)成為(wei)研發(fa)熱(re)點(dian)。

特異(yi)性中和(he)抗(kang)體：
開發(fa)選(xuan)擇性中和(he)IL-17F的(de)單克(ke)隆(long)抗(kang)體是(shi)當(dang)前的(de)主要(yao)策略之壹(yi)。這類(lei)藥(yao)物(wu)旨在(zai)更精準(zhun)地抑(yi)制(zhi)IL-17F的(de)功(gong)能(neng)，同時可(ke)能(neng)保(bao)留(liu)部(bu)分IL-17A介(jie)導的(de)宿主防禦(yu)功(gong)能(neng)，以期在療(liao)效(xiao)和安全(quan)性(xing)間(jian)取得(de)更好(hao)平(ping)衡。相(xiang)關(guan)藥(yao)物(wu)已(yi)進入治療(liao)銀屑(xie)病(bing)、哮(xiao)喘(chuan)的(de)臨(lin)床(chuang)試驗階段(duan)。

IL-17受(shou)體阻(zu)斷劑(ji)：
靶(ba)向(xiang)IL-17RA的(de)單抗(kang)（如(ru)布達奇單抗(kang)）可(ke)同時阻(zu)斷IL-17A、IL-17F等多種(zhong)配體的(de)信號(hao)，已(yi)獲批用(yong)於治療(liao)中重(zhong)度斑(ban)塊(kuai)狀(zhuang)銀屑(xie)病(bing)和(he)銀屑(xie)病(bing)關(guan)節炎(yan)，證(zheng)實(shi)了(le)該通路作為(wei)靶(ba)點的(de)有效(xiao)性(xing)。

小(xiao)分子抑制(zhi)劑：
針對下(xia)遊信(xin)號(hao)分子（如(ru)Act1、RORγt）的(de)小(xiao)分子抑制(zhi)劑也(ye)在開(kai)發中。RORγt反(fan)向(xiang)激動(dong)劑(ji)可(ke)通過抑制(zhi)Th17細胞(bao)分化，從(cong)源(yuan)頭(tou)上(shang)減(jian)少IL-17A和IL-17F的(de)產生(sheng)。

五、 研究(jiu)挑戰(zhan)與(yu)未(wei)來(lai)方(fang)向(xiang)

當前研究(jiu)面(mian)臨(lin)的(de)主要(yao)挑戰(zhan)包(bao)括(kuo)：

功(gong)能(neng)冗(rong)余(yu)與(yu)特異(yi)性：
如(ru)何(he)精確(que)區分IL-17F與(yu)IL-17A在(zai)特定(ding)疾病(bing)中的(de)貢獻(xian)，以開(kai)發(fa)更具針對性(xing)的(de)療(liao)法(fa)。

疾病(bing)特異(yi)性作(zuo)用(yong)：
IL-17F在(zai)不(bu)同疾病(bing)甚(shen)至(zhi)同壹疾(ji)病(bing)不(bu)同階段(duan)可(ke)能(neng)發(fa)揮(hui)相(xiang)悖(bei)的(de)作用(yong)，需(xu)更深入理(li)解(jie)其(qi)背景(jing)依(yi)賴(lai)性(xing)功(gong)能(neng)。

生(sheng)物標(biao)誌物：
尋(xun)找能(neng)夠(gou)預(yu)測抗(kang)IL-17F治療(liao)響(xiang)應(ying)的(de)生物(wu)標(biao)誌物，以實(shi)現個(ge)體化治療(liao)。

未(wei)來(lai)研究(jiu)將(jiang)聚焦於解析(xi)IL-17F在(zai)特定(ding)組織(zhi)微環境(jing)中的(de)精確(que)作用(yong)機(ji)制、探索其(qi)與(yu)其(qi)他細胞因(yin)子（如(ru)TNF-α, IL-23）的(de)協同網絡(luo)，以及(ji)開發更(geng)有效(xiao)的(de)聯合(he)治療(liao)方(fang)案(an)。

總結而言(yan)

IL-17F是(shi)IL-17細(xi)胞(bao)因(yin)子家(jia)族(zu)中的(de)成員，在黏膜免疫和慢性(xing)炎(yan)癥性疾病(bing)中具有(you)獨立且(qie)重要(yao)的(de)功(gong)能(neng)。隨(sui)著(zhe)對其(qi)生物學(xue)特性認(ren)識的(de)加深，IL-17F正(zheng)從(cong)壹個(ge)重(zhong)要(yao)的(de)炎癥介(jie)質(zhi)，轉(zhuan)化為(wei)潛(qian)力的(de)精準(zhun)治療(liao)靶(ba)點。針對它(ta)的(de)藥(yao)物(wu)研發(fa)有(you)望為(wei)對現有(you)抗(kang)IL-17A/IL-17RA療(liao)法(fa)反應(ying)不(bu)足或(huo)不(bu)耐受(shou)的(de)患(huan)者提(ti)供新(xin)的(de)治療(liao)選(xuan)擇。