IL-13（白(bai)細(xi)胞介素(su)13）：組(zu)織重塑與2型免(mian)疫(yi)的“終(zhong)端(duan)效(xiao)應(ying)器(qi)“

白細(xi)胞介素(su)13是2型免(mian)疫(yi)應(ying)答(da)的核心(xin)效(xiao)應(ying)細(xi)胞因(yin)子，其(qi)主要(yao)功(gong)能(neng)並(bing)非啟(qi)動免疫(yi)反應(ying)，而(er)是直(zhi)接(jie)作(zuo)用(yong)於(yu)非造血(xue)組(zu)織細(xi)胞，執(zhi)行免疫(yi)指令(ling)的終(zhong)末(mo)環(huan)節(jie)------組織重塑。與驅(qu)動Th2細(xi)胞分化的IL-4不同(tong)，IL-13的核心(xin)角色(se)是作(zuo)為連接(jie)免(mian)疫(yi)系(xi)統(tong)激(ji)活與組織結構改(gai)變(bian)的"終(zhong)端(duan)效(xiao)應(ying)器(qi)"，直(zhi)接(jie)指令(ling)上(shang)皮(pi)細(xi)胞、成纖維(wei)細(xi)胞和(he)平(ping)滑肌(ji)細(xi)胞發生功(gong)能(neng)與(yu)形(xing)態(tai)改變(bian)。它(ta)在(zai)過(guo)敏(min)性(xing)炎(yan)癥、抗寄(ji)生蟲(chong)防(fang)禦(yu)以(yi)及(ji)病理性纖維(wei)化(hua)過(guo)程中(zhong)發(fa)揮決(jue)定性(xing)作(zuo)用(yong)，是導(dao)致(zhi)哮(xiao)喘氣(qi)道阻塞(sai)、特(te)應(ying)性(xing)皮(pi)炎(yan)皮(pi)膚(fu)屏(ping)障破壞及(ji)器官(guan)纖維(wei)化(hua)瘢(ban)痕形(xing)成(cheng)的關(guan)鍵分子(zi)。

壹、概述：來(lai)源、結構與(yu)靶(ba)向性受(shou)體系(xi)統(tong)

IL-13主要(yao)由(you)2型輔助性(xing)T細(xi)胞、2型先(xian)天(tian)淋(lin)巴樣(yang)細(xi)胞、嗜堿(jian)性粒細(xi)胞和(he)肥(fei)大(da)細(xi)胞產生。其(qi)基(ji)因(yin)與IL-4基(ji)因(yin)在(zai)染(ran)色(se)體上(shang)緊(jin)密連鎖(suo)，但擁有(you)獨(du)立(li)的調控元件和(he)表達模(mo)式。IL-13是壹(yi)種(zhong)分(fen)子(zi)量(liang)約(yue)10 kDa的四螺旋束糖蛋白(bai)。

IL-13的生物(wu)學效(xiao)應(ying)高(gao)度依賴於(yu)其(qi)受(shou)體復(fu)合(he)物(wu)的特異(yi)性，該(gai)系(xi)統(tong)決(jue)定了(le)其(qi)靶(ba)向非造血(xue)組(zu)織的核心(xin)功(gong)能(neng)定(ding)位(wei)：

II型IL-4受(shou)體（主要(yao)功(gong)能(neng)受(shou)體）：

組(zu)成：由(you)IL-4Rα鏈(lian)（CD124）和(he)IL-13Rα1鏈(lian)組(zu)成。這(zhe)是IL-13發(fa)揮大(da)多(duo)數生物(wu)學效(xiao)應(ying)的主要(yao)途(tu)徑。

作(zuo)用(yong)機制(zhi)：IL-13首先與IL-13Rα1結合(he)，隨後(hou)招(zhao)募IL-4Rα鏈(lian)形(xing)成(cheng)具有信(xin)號轉(zhuan)導(dao)能(neng)力(li)的異二(er)聚(ju)體。值(zhi)得(de)註(zhu)意的是，該(gai)受(shou)體同(tong)樣(yang)能(neng)被IL-4激(ji)活，這解(jie)釋(shi)了二(er)者在(zai)促(cu)進黏(nian)液(ye)分泌、纖維(wei)化(hua)等(deng)效(xiao)應(ying)上(shang)功(gong)能(neng)重疊的分子(zi)基礎。

靶細(xi)胞：廣泛(fan)表達於非造血(xue)細(xi)胞，如氣道上(shang)皮(pi)細(xi)胞、胃腸道上(shang)皮(pi)細(xi)胞、皮(pi)膚(fu)角(jiao)質(zhi)形(xing)成(cheng)細(xi)胞、成纖維(wei)細(xi)胞、平(ping)滑肌(ji)細(xi)胞及(ji)內(nei)皮(pi)細(xi)胞，精準對(dui)應(ying)了(le)IL-13的組織重塑功(gong)能(neng)。

IL-13Rα2誘(you)騙受(shou)體（高(gao)親和(he)力(li)清(qing)除受(shou)體）：

結構與(yu)功(gong)能(neng)：這(zhe)是壹(yi)個高(gao)親和(he)力(li)的單(dan)體受(shou)體，能(neng)與(yu)IL-13結合(he)但缺乏顯著的胞內(nei)信號域(yu)。其(qi)主要(yao)功(gong)能(neng)是作(zuo)為"分(fen)子(zi)海綿(mian)"或清(qing)除受(shou)體，負向調(tiao)控IL-13的生物(wu)活性，防止(zhi)過度反應(ying)。

病(bing)理意義：在(zai)肺纖(xian)維(wei)化(hua)等(deng)疾(ji)病(bing)中，IL-13Rα2的表達或功(gong)能(neng)失(shi)調可(ke)能(neng)導(dao)致IL-13信(xin)號失(shi)控。

二、核(he)心(xin)機制(zhi)：驅(qu)動組織病(bing)理重塑的三(san)大(da)效(xiao)應(ying)

IL-13的核心(xin)功(gong)能(neng)是直(zhi)接(jie)指令(ling)組(zu)織細(xi)胞發生改(gai)變(bian)，其(qi)效(xiao)應(ying)主要(yao)體現(xian)在(zai)三(san)個相互關(guan)聯的方(fang)面(mian)：

1. 誘(you)導杯(bei)狀(zhuang)細(xi)胞化生與(yu)黏(nian)液高(gao)分泌

直接(jie)作(zuo)用(yong)於(yu)上(shang)皮(pi)細(xi)胞：IL-13能(neng)直(zhi)接(jie)指令(ling)氣(qi)道上(shang)皮(pi)細(xi)胞或腸(chang)上皮(pi)細(xi)胞發生化(hua)生，轉(zhuan)化(hua)為杯(bei)狀(zhuang)細(xi)胞，並(bing)強力(li)上(shang)調黏(nian)蛋白基(ji)因(yin)（如MUC5AC）的表達。這是哮(xiao)喘、慢(man)性阻塞(sai)性(xing)肺疾(ji)病(bing)等氣道疾(ji)病(bing)中黏液栓(shuan)形(xing)成(cheng)、導致氣流阻塞(sai)和(he)繼發感(gan)染的直接(jie)原(yuan)因(yin)。

2. 促(cu)進組(zu)織纖(xian)維(wei)化(hua)與(yu)瘢(ban)痕形(xing)成(cheng)

激(ji)活成纖維(wei)細(xi)胞：IL-13是強效(xiao)的促(cu)纖(xian)維(wei)化(hua)細(xi)胞因(yin)子。它(ta)直接(jie)刺(ci)激(ji)成纖(xian)維(wei)細(xi)胞增殖(zhi)，並(bing)促(cu)進其(qi)合(he)成和(he)分(fen)泌(mi)膠(jiao)原(yuan)蛋白(bai)I、III及(ji)纖連蛋白(bai)等細(xi)胞外基質(zhi)成分(fen)，導(dao)致組織瘢(ban)痕化和(he)功(gong)能(neng)喪失。

誘(you)導替(ti)代(dai)性(xing)活化巨(ju)噬(shi)細(xi)胞：與IL-4協同(tong)，IL-13驅(qu)動巨(ju)噬(shi)細(xi)胞向M2表型極(ji)化(hua)。M2巨(ju)噬(shi)細(xi)胞進壹(yi)步分(fen)泌(mi)TGF-β等(deng)生長(chang)因(yin)子，與(yu)IL-13形(xing)成(cheng)正(zheng)反饋環(huan)路(lu)，共(gong)同(tong)放大(da)纖維(wei)化(hua)進程。這(zhe)在(zai)特(te)發(fa)性(xing)肺纖(xian)維(wei)化(hua)、系(xi)統(tong)性硬(ying)化癥中至關(guan)重要。

3. 介導(dao)氣(qi)道(dao)高(gao)反應(ying)性(xing)

作(zuo)用(yong)於(yu)氣道平(ping)滑肌(ji)：IL-13能(neng)增(zeng)強氣(qi)道平(ping)滑肌(ji)細(xi)胞對收縮刺激(ji)的敏感(gan)性，即氣道(dao)高(gao)反應(ying)性(xing)，這(zhe)是哮(xiao)喘患(huan)者出(chu)現可(ke)逆性氣(qi)流受限和(he)喘息(xi)癥狀(zhuang)的核心(xin)病理生理基礎。

募集(ji)嗜酸(suan)性(xing)粒(li)細(xi)胞：通(tong)過(guo)刺(ci)激(ji)上皮(pi)細(xi)胞產生嗜酸(suan)性(xing)粒(li)細(xi)胞趨(qu)化(hua)因(yin)子，協同(tong)募集(ji)嗜酸(suan)性(xing)粒(li)細(xi)胞至炎(yan)癥部(bu)位(wei)，加劇(ju)組(zu)織損(sun)傷。

4. 信號通(tong)路(lu)：STAT6主導(dao)的轉(zhuan)錄重編程

IL-13與(yu)II型受(shou)體結合(he)後(hou)，主要(yao)激(ji)活JAK-STAT通(tong)路(lu)，特(te)別(bie)是STAT6的磷(lin)酸(suan)化(hua)與(yu)核(he)轉(zhuan)位(wei)。

活化的STAT6直接(jie)啟(qi)動壹系(xi)列與(yu)黏液(ye)分泌、纖維(wei)化(hua)和(he)高(gao)反應(ying)性(xing)相(xiang)關(guan)基因(yin)的轉(zhuan)錄程序(xu)，是其(qi)病(bing)理效(xiao)應(ying)的核心(xin)執(zhi)行者。

三(san)、下遊應(ying)用(yong)：從過敏性(xing)疾(ji)病(bing)到器官纖(xian)維(wei)化(hua)

由(you)於(yu)其(qi)直(zhi)接(jie)的組織損(sun)傷效(xiao)應(ying)，IL-13信(xin)號的異常(chang)活化是多(duo)種(zhong)慢(man)性(xing)炎(yan)癥和(he)纖(xian)維(wei)化(hua)疾(ji)病(bing)的核心(xin)。

1. 過敏(min)性(xing)與炎癥性疾(ji)病(bing)

重癥哮(xiao)喘（2型高(gao)表型）：IL-13是驅(qu)動哮(xiao)喘核(he)心(xin)特征(zheng)------黏(nian)液高(gao)分泌、AHR和(he)氣(qi)道(dao)重塑------的最直(zhi)接(jie)效(xiao)應(ying)因(yin)子。針(zhen)對IL-13或IL-4Rα的單(dan)克隆(long)抗體已(yi)成為該(gai)亞(ya)型哮(xiao)喘的突破性療(liao)法。

特(te)應(ying)性(xing)皮(pi)炎(yan)：IL-13在(zai)皮(pi)損(sun)中(zhong)高(gao)表達，直接(jie)導(dao)致(zhi)皮(pi)膚(fu)屏(ping)障功(gong)能(neng)破壞（抑(yi)制絲聚(ju)蛋白(bai)表達）、角質(zhi)形(xing)成(cheng)細(xi)胞異常增殖(zhi)和(he)慢(man)性(xing)瘙(sao)癢。度普利尤(you)單(dan)抗(kang)（抗IL-4Rα）通(tong)過(guo)同(tong)時(shi)阻斷IL-4和(he)IL-13信(xin)號，取(qu)得(de)了革命(ming)性(xing)療(liao)效(xiao)。

慢性鼻(bi)竇(dou)炎(yan)伴鼻(bi)息(xi)肉：IL-13驅(qu)動鼻(bi)息(xi)肉組(zu)織的嗜酸(suan)性(xing)粒(li)細(xi)胞炎癥、水腫(zhong)和(he)重塑。

2. 纖維(wei)化(hua)疾(ji)病(bing)

特發性肺纖(xian)維(wei)化(hua)：盡(jin)管(guan)傳統(tong)上認(ren)為與(yu)Th2無(wu)關(guan)，但IPF患者肺內(nei)存(cun)在(zai)IL-13信(xin)號激(ji)活，參(can)與(yu)成(cheng)纖維(wei)細(xi)胞活化和(he)M2巨(ju)噬(shi)細(xi)胞極(ji)化(hua)，驅(qu)動不可(ke)逆的肺瘢(ban)痕形(xing)成(cheng)。

系(xi)統(tong)性硬(ying)化癥：IL-13參(can)與(yu)驅(qu)動皮(pi)膚(fu)和(he)內(nei)臟器(qi)官的纖維(wei)化(hua)進程。

肝纖維(wei)化(hua)/肝硬化(hua)：在(zai)血(xue)吸(xi)蟲(chong)感(gan)染(ran)或慢(man)性肝損傷中，IL-13是關(guan)鍵的促(cu)纖(xian)維(wei)化(hua)因(yin)子。

3. 寄(ji)生蟲(chong)感(gan)染(ran)（保(bao)護性(xing)作(zuo)用）

蠕蟲(chong)感(gan)染(ran)：IL-13在(zai)機體抵(di)抗(kang)胃(wei)腸(chang)道線蟲(chong)等(deng)寄(ji)生蟲(chong)感(gan)染(ran)中(zhong)發(fa)揮關(guan)鍵保(bao)護作(zuo)用(yong)。其(qi)機制(zhi)包括(kuo)促(cu)進杯(bei)狀(zhuang)細(xi)胞增生和(he)黏(nian)液(ye)分(fen)泌以(yi)"沖(chong)刷(shua)"寄(ji)生蟲(chong)、增(zeng)強平(ping)滑肌(ji)收縮加速排(pai)出(chu)，以(yi)及(ji)誘(you)導組(zu)織修復(fu)。

4. 腫(zhong)瘤(liu)（復(fu)雜(za)雙重角色）

促(cu)腫(zhong)瘤微環(huan)境(jing)：腫瘤(liu)微(wei)環(huan)境(jing)中，IL-13主要(yao)通(tong)過(guo)誘(you)導M2型腫(zhong)瘤(liu)相(xiang)關(guan)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞和(he)促(cu)進纖(xian)維(wei)化(hua)，營(ying)造免疫(yi)抑(yi)制和(he)促(cu)腫(zhong)瘤生長(chang)的環(huan)境(jing)。

靶向(xiang)治(zhi)療(liao)：針對某些表達IL-13Rα2的腫瘤(liu)（如膠(jiao)質(zhi)母細(xi)胞瘤），該受體可(ke)作為靶(ba)點(dian)，通(tong)過(guo)抗(kang)體偶(ou)聯藥物(wu)或CAR-T進行精準打(da)擊。

四、未(wei)來展(zhan)望(wang)：精準阻(zu)斷與(yu)診療壹(yi)體化(hua)

針對(dui)IL-13通(tong)路(lu)的幹預(yu)策(ce)略正(zheng)朝(chao)著更(geng)精準、更(geng)聯合(he)的方(fang)向(xiang)發展。

生物(wu)標誌(zhi)物(wu)指導(dao)的精準治(zhi)療(liao)：

利用血(xue)液(ye)periostin水平(ping)、嗜酸(suan)性(xing)粒(li)細(xi)胞計數或IL-13相(xiang)關(guan)基因(yin)標簽(qian)，篩(shai)選最(zui)可(ke)能(neng)從抗IL-13治(zhi)療(liao)中獲益(yi)的哮(xiao)喘、特(te)應(ying)性(xing)皮(pi)炎(yan)患(huan)者亞(ya)群(qun)，實現個體化(hua)治(zhi)療(liao)。

多(duo)靶(ba)點(dian)聯(lian)合(he)治(zhi)療(liao)策(ce)略：

橫(heng)向聯(lian)合(he)：抗IL-13藥物(wu)與抗(kang)IgE、抗(kang)IL-5/IL-5R、抗(kang)TSLP等(deng)藥物(wu)聯用(yong)，旨(zhi)在(zai)從不同節(jie)點全(quan)面(mian)抑(yi)制2型炎(yan)癥環(huan)路(lu)，治(zhi)療(liao)重癥過敏(min)性疾(ji)病(bing)。

縱(zong)向聯合(he)：在(zai)纖(xian)維(wei)化(hua)疾(ji)病(bing)中，抗IL-13治(zhi)療(liao)與尼達尼(ni)布(bu)、吡(bi)非尼酮等(deng)標(biao)準(zhun)抗(kang)纖維(wei)化(hua)藥物(wu)聯用(yong)，可(ke)能(neng)產(chan)生疊加或協同(tong)效(xiao)應(ying)。

新(xin)型藥物(wu)形(xing)式開發(fa)：

雙特異性(xing)抗體：開發(fa)同時(shi)靶向(xiang)IL-13和(he)另(ling)壹個關(guan)鍵靶點(dian)的雙抗。

小(xiao)分子(zi)抑(yi)制劑(ji)：開發(fa)針對(dui)IL-13信號通(tong)路(lu)下(xia)遊節(jie)點（如(ru)JAK1、STAT6）的口服小(xiao)分子(zi)抑(yi)制劑(ji)，提供更(geng)多(duo)治(zhi)療(liao)選擇。

調節(jie)誘(you)騙受(shou)體功(gong)能(neng)：

深(shen)入(ru)研(yan)究IL-13Rα2的調控機制(zhi)，開發(fa)增強其(qi)"清(qing)道夫(fu)"功(gong)能(neng)的策(ce)略，或利(li)用其(qi)作(zuo)為藥物(wu)遞送(song)載(zai)體，用(yong)於治(zhi)療(liao)纖維(wei)化(hua)疾(ji)病(bing)和(he)特(te)定(ding)腫(zhong)瘤。

伴隨診(zhen)斷(duan)與(yu)疾(ji)病(bing)監測：

開發(fa)基於(yu)IL-13信號活性的檢(jian)測方(fang)法（如(ru)血(xue)清(qing)標誌(zhi)物(wu)組合(he)、影(ying)像學特征），用於(yu)動態監(jian)測疾(ji)病(bing)活動度和(he)治(zhi)療(liao)反應(ying)。

總(zong)結

IL-13是2型免(mian)疫(yi)應(ying)答(da)中(zhong)承(cheng)上(shang)啟(qi)下的"終(zhong)端(duan)效(xiao)應(ying)器(qi)"。它(ta)將(jiang)免(mian)疫(yi)系(xi)統(tong)的激(ji)活信號，直(zhi)接(jie)"翻譯(yi)"為組(zu)織層(ceng)面(mian)的病理改變(bian)------黏(nian)液、纖維(wei)化(hua)和(he)高(gao)反應(ying)性(xing)。與(yu)IL-4更(geng)側重於免疫(yi)細(xi)胞的"指令(ling)下(xia)達"不(bu)同，IL-13更(geng)像是深(shen)入(ru)前線的"施工隊(dui)長(chang)"，直(zhi)接(jie)執(zhi)行組織重塑的藍圖(tu)。從驅(qu)動哮(xiao)喘的氣道(dao)阻塞(sai)，到(dao)促(cu)進器(qi)官(guan)的不可(ke)逆纖維(wei)化(hua)，IL-13的效(xiao)應(ying)深(shen)刻影(ying)響著慢(man)性疾(ji)病(bing)的進程與(yu)預(yu)後(hou)。隨(sui)著針對IL-13及(ji)其(qi)通(tong)路(lu)的精準生物(wu)制劑(ji)（如度普利尤(you)單(dan)抗(kang)）的問世(shi)，我(wo)們已(yi)能(neng)有(you)效(xiao)幹預這壹病理核心(xin)環(huan)節(jie)。未(wei)來，通(tong)過(guo)更(geng)精準的患者分(fen)層、更(geng)高(gao)效(xiao)的聯合(he)策(ce)略和(he)更(geng)創新的藥物(wu)設計，靶(ba)向IL-13將(jiang)繼續為眾(zhong)多(duo)慢(man)性(xing)炎(yan)癥和(he)纖(xian)維(wei)化(hua)疾(ji)病(bing)患者提供改變(bian)疾(ji)病(bing)進程的治(zhi)療(liao)選擇，真正(zheng)實現對(dui)這壹(yi)強大(da)"終(zhong)端(duan)效(xiao)應(ying)器(qi)"的精準駕馭。