白細(xi)胞介素12（IL-12）：1型(xing)免疫應答的(de)“戰略(lve)指(zhi)揮(hui)官“

白細(xi)胞介素12（Interleukin-12, IL-12）是(shi)連(lian)接固(gu)有(you)免疫與適應性免疫的關鍵細(xi)胞因(yin)子，主要功能(neng)是(shi)驅(qu)動(dong)Ⅰ型(xing)輔(fu)助性T細(xi)胞（Th1）免疫應答。與維(wei)持(chi)穩(wen)態的IL-7或(huo)調(tiao)控嗜(shi)酸性(xing)粒(li)細(xi)胞的(de)IL-5不(bu)同(tong)，IL-12是(shi)免疫系(xi)統(tong)在應(ying)對(dui)細(xi)胞內病原體(ti)和腫瘤(liu)時，發出"進攻(gong)"指(zhi)令(ling)的(de)核心(xin)"戰略(lve)指揮(hui)官(guan)"。它(ta)通過誘(you)導(dao)幹(gan)擾(rao)素(su)-γ（IFN-γ）的(de)產(chan)生，協調(tiao)和放(fang)大(da)細(xi)胞免疫反應，在抗感染(ran)、抗腫瘤(liu)免疫以(yi)及(ji)自(zi)身免疫病理(li)中扮(ban)演決定(ding)性角(jiao)色(se)。

IL-12主要(yao)由(you)抗原提(ti)呈(cheng)細(xi)胞在(zai)接收(shou)到病原相(xiang)關分子模式(shi)（PAMPs）或(huo)危(wei)險(xian)信號(hao)後(hou)產(chan)生(sheng)，其(qi)主要來源包括活化的(de)樹(shu)突狀細(xi)胞、巨(ju)噬(shi)細(xi)胞、中(zhong)性(xing)粒(li)細(xi)胞和B細(xi)胞。它(ta)是(shi)壹(yi)種(zhong)獨特的(de)異源(yuan)二(er)聚(ju)體細(xi)胞因(yin)子，由p35（IL-12A）和p40（IL-12B）兩個(ge)亞基(ji)通過二(er)硫(liu)鍵共價(jia)連(lian)接而(er)成(cheng)，分子量約為(wei)70 kDa。

IL-12通(tong)過(guo)其(qi)高(gao)親和力(li)受體（IL-12R）發揮(hui)作(zuo)用，該受體的表(biao)達(da)與功能(neng)是(shi)其(qi)作(zuo)用特異性(xing)的(de)關鍵：

高(gao)親和力(li)受體（β1β2異二(er)聚(ju)體）：IL-12R由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2兩個(ge)跨膜(mo)蛋(dan)白(bai)組(zu)成(cheng)。IL-12首(shou)先(xian)與組(zu)成(cheng)型(xing)表(biao)達(da)的(de)IL-12Rβ1鏈(lian)結(jie)合，隨後(hou)招(zhao)募可(ke)誘(you)導(dao)表達的IL-12Rβ2鏈(lian)，形成(cheng)功(gong)能(neng)性信號(hao)復合(he)物。

靶細(xi)胞的(de)誘(you)導(dao)性表達：IL-12Rβ2鏈(lian)的表(biao)達(da)是(shi)Th1細(xi)胞分化和活化的(de)標誌。初始T細(xi)胞和NK細(xi)胞在(zai)接受IL-12等信號(hao)刺激(ji)後(hou)，會(hui)上(shang)調(tiao)IL-12Rβ2的表(biao)達(da)，從(cong)而獲(huo)得對(dui)IL-12的高(gao)反應性。這(zhe)種(zhong)誘(you)導(dao)性表達模(mo)式(shi)，使(shi)得IL-12能(neng)夠精(jing)準(zhun)地(di)作(zuo)用於正(zheng)在分化的(de)Th1前(qian)體(ti)細(xi)胞和活化的(de)效應細(xi)胞。

結(jie)構與家(jia)族的(de)獨特性(xing)：IL-12的p40亞基(ji)與IL-23的p40亞基(ji)相(xiang)同，但(dan)分別與p35或p19結(jie)合後(hou)，形(xing)成(cheng)功(gong)能(neng)迥(jiong)異的(de)IL-12和IL-23，它(ta)們激活不(bu)同的受體和信號(hao)通路(lu)，決定了免疫應答的(de)不同(tong)方向。

IL-12是(shi)啟(qi)動(dong)和維(wei)持(chi)強有力(li)的(de)細(xi)胞免疫應答的(de)核心(xin)引擎，其作(zuo)用體現在多個(ge)層面(mian)。

初(chu)始決(jue)定(ding)信號(hao)：在抗原提(ti)呈(cheng)細(xi)胞（APC）提(ti)呈(cheng)抗原的(de)同(tong)時，其產(chan)生(sheng)的IL-12為初(chu)始CD4⁺ T細(xi)胞提(ti)供了關(guan)鍵的極化信號(hao)。IL-12通過(guo)其受體激活STAT4，上(shang)調(tiao)關鍵轉錄(lu)因(yin)子T-bet的表達。T-bet是(shi)Th1細(xi)胞譜(pu)系(xi)的主(zhu)調(tiao)控因(yin)子，它(ta)驅動(dong)IFN-γ的(de)產生，同時抑制Th2和Th17的分化。

建(jian)立正反饋(kui)環：新分化的(de)Th1細(xi)胞產(chan)生(sheng)IFN-γ，反過來進壹(yi)步(bu)激(ji)活APC，促進其(qi)產(chan)生更(geng)多的IL-12，形(xing)成(cheng)壹(yi)個(ge)強大(da)的(de)正反饋(kui)環路，迅(xun)速確(que)立並(bing)穩(wen)固(gu)Th1主(zhu)導(dao)的免疫微環境。

NK細(xi)胞功(gong)能(neng)的激活劑：IL-12能(neng)直(zhi)接、強效地激活NK細(xi)胞，顯(xian)著增(zeng)強其增殖、細(xi)胞毒性(xing)（釋(shi)放(fang)穿(chuan)孔(kong)素(su)和顆(ke)粒(li)酶）以(yi)及(ji)產生IFN-γ的(de)能(neng)力(li)。這(zhe)是(shi)機(ji)體(ti)早(zao)期(qi)抵禦病毒感(gan)染(ran)和清除腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞的(de)關(guan)鍵機制。

協同(tong)刺激(ji)CD8⁺ T細(xi)胞：IL-12作(zuo)為(wei)第(di)三(san)信號(hao)（與抗原刺(ci)激(ji)信號(hao)、共刺(ci)激分子的第二(er)信號(hao)協同(tong)），極大(da)地(di)促進抗原特異性(xing)CD8⁺ 細(xi)胞毒性(xing)T細(xi)胞的(de)克(ke)隆(long)擴增(zeng)、分化和記(ji)憶(yi)形成，是(shi)獲(huo)得性(xing)細(xi)胞免疫應答達(da)到強度的關鍵。

抑制Th2和Th17應答：通過誘(you)導(dao)T-bet和IFN-γ，IL-12可間(jian)接抑制GATA3介導(dao)的Th2分化和RORγt介導(dao)的Th17分化，從(cong)而防止(zhi)在應(ying)對細(xi)胞內威(wei)脅(xie)時發生(sheng)不(bu)恰當(dang)的(de)抗體主(zhu)導(dao)型(xing)或(huo)中(zhong)性(xing)粒(li)細(xi)胞主(zhu)導(dao)型(xing)炎(yan)癥(zheng)。

IL-12信號(hao)的轉導(dao)高(gao)度依(yi)賴(lai)於(yu)JAK-STAT通(tong)路(lu)，尤(you)其是(shi)STAT4的(de)激(ji)活，這(zhe)賦(fu)予了其(qi)功能(neng)特異性(xing)。

JAK-STAT通(tong)路（核心(xin)與特征(zheng)性通路(lu)）：

JAK2/Tyk2-STAT4的(de)激活：IL-12與受體結(jie)合後(hou)，與IL-12Rβ2鏈(lian)偶聯(lian)的(de)JAK2和與IL-12Rβ1鏈(lian)偶聯(lian)的(de)Tyk2被(bei)相(xiang)互(hu)磷酸(suan)化激(ji)活。活化的(de)JAK激(ji)酶磷酸化受體胞內段，為STAT4（以(yi)及(ji)STAT1、STAT3、STAT5，但(dan)以(yi)STAT4為主(zhu)）提(ti)供停泊(bo)位點。

STAT4的關鍵作用：磷酸(suan)化的(de)STAT4形(xing)成(cheng)同源二(er)聚(ju)體，轉運入核，直(zhi)接結(jie)合並(bing)激(ji)活包含(han)T-bet、IFN-γ等(deng)基(ji)因(yin)的啟(qi)動(dong)子(zi)。STAT4的激活是(shi)IL-12生(sheng)物學功(gong)能(neng)，是(shi)其(qi)區別於(yu)其他(ta)細(xi)胞因(yin)子的核心(xin)特征(zheng)。

MAPK通路：

作(zuo)為(wei)輔(fu)助通路被(bei)激活，參(can)與調(tiao)控細(xi)胞的(de)增(zeng)殖(zhi)和存活，與JAK-STAT通路協同，確保效應細(xi)胞的(de)充(chong)分擴增(zeng)。

IL-12驅(qu)動(dong)的(de)強烈細(xi)胞免疫其功能(neng)的強弱或失衡與多種疾(ji)病結(jie)局直(zhi)接相(xiang)關。

抵禦細(xi)胞內病原體(ti)的(de)關鍵：IL-12/IFN-γ軸是(shi)機(ji)體(ti)抵抗分枝(zhi)桿菌（如(ru)結(jie)核桿菌）、李(li)斯特菌(jun)、沙(sha)門氏菌、利什曼(man)原蟲(chong)等細(xi)胞內病原體(ti)的(de)核心(xin)防禦機(ji)制(zhi)。IL-12或IL-12R基(ji)因(yin)缺陷(xian)的個(ge)體會(hui)罹(li)患(huan)嚴(yan)重的、反復的細(xi)胞內病原體(ti)感(gan)染(ran)，這印(yin)證了其(qi)不可(ke)替代(dai)的保護(hu)作(zuo)用。

慢性(xing)病毒感(gan)染(ran)：在某(mou)些(xie)慢性(xing)病毒感(gan)染(ran)（如HIV、HCV）中(zhong)，IL-12的產生可能(neng)受損或不(bu)足，導(dao)致Th1免疫應答不(bu)充(chong)分，無法有效清除病毒。

強大(da)的(de)抗腫瘤(liu)免疫佐劑：IL-12能(neng)激活並(bing)招(zhao)募NK細(xi)胞和CTL，抑制腫瘤(liu)血管生成（通過(guo)誘(you)導(dao)IP-10等趨化因(yin)子），重塑(su)免疫抑制性腫瘤(liu)微環(huan)境。基(ji)於此(ci)，重組(zu)IL-12曾(zeng)被(bei)作為(wei)抗腫瘤(liu)藥物進行(xing)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗。

臨(lin)床(chuang)轉化的(de)挑戰(zhan)與機遇：系(xi)統(tong)性給予IL-12因(yin)其嚴重的劑量限(xian)制(zhi)性(xing)毒性(xing)（如(ru)發(fa)熱(re)、肝(gan)毒性(xing)和休克(ke)樣癥狀）而受阻(zu)。當(dang)前(qian)的(de)研究(jiu)熱(re)點轉向局部(bu)給藥策略(lve)，如(ru)瘤(liu)內註(zhu)射、基(ji)因(yin)治療(liao)（利用病毒或(huo)細(xi)胞載(zai)體(ti)在(zai)腫(zhong)瘤(liu)局部(bu)表達IL-12）以(yi)及(ji)開發靶(ba)向腫(zhong)瘤(liu)微環(huan)境的IL-12融合(he)蛋(dan)白(bai)或(huo)工程(cheng)化細(xi)胞因(yin)子，旨在療效並(bing)最(zui)小化全(quan)身毒性(xing)。

致(zhi)病角(jiao)色(se)：過(guo)度(du)或持續存(cun)在的IL-12信號(hao)會驅(qu)動(dong)不(bu)受控的Th1免疫應答，攻(gong)擊(ji)自(zi)身組(zu)織(zhi)，參與多種器官(guan)特異性(xing)自(zi)身免疫病的(de)發病，如(ru)多發性(xing)硬化、1型(xing)糖(tang)尿(niao)病、類(lei)風濕關(guan)節(jie)炎、炎(yan)癥性腸病（克(ke)羅(luo)恩(en)病）等(deng)。

治療(liao)靶(ba)點：針對IL-12的(de)p40亞基(ji)的單(dan)克(ke)隆(long)抗體（烏(wu)司奴單(dan)抗， Ustekinumab）能(neng)同時阻(zu)斷(duan)IL-12和IL-23的信號(hao)，在治療(liao)銀屑(xie)病、銀屑(xie)病關(guan)節炎(yan)和克(ke)羅(luo)恩(en)病中(zhong)取(qu)得了巨(ju)大(da)成(cheng)功，證(zheng)明了該通(tong)路在(zai)慢性(xing)炎癥(zheng)中(zhong)的核心(xin)地位。

基(ji)於對IL-12強大(da)功(gong)能(neng)的深入理(li)解(jie)，未(wei)來的發(fa)展(zhan)方向聚(ju)焦(jiao)於(yu)如何(he)"駕馭(yu)"而(er)非"扼(e)殺"其(qi)力(li)量(liang)：

下(xia)壹(yi)代(dai)IL-12工程(cheng)化變體：開發半衰期(qi)延(yan)長、與腫瘤(liu)靶向(xiang)抗體融合(he)（免疫細(xi)胞因(yin)子）、或通過前(qian)藥(yao)設計(ji)僅(jin)在(zai)腫瘤(liu)微環(huan)境被(bei)激活的(de)"條件(jian)活性(xing)"IL-12，以(yi)提(ti)高(gao)治療(liao)窗口。

聯(lian)合(he)療法：將(jiang)局(ju)部(bu)IL-12治療(liao)與免疫檢查(zha)點抑制劑、過繼(ji)性(xing)細(xi)胞療(liao)法或放(fang)療(liao)聯(lian)合(he)，可能(neng)產生強大(da)的(de)協同(tong)效應，克(ke)服(fu)腫(zhong)瘤(liu)免疫抵抗。

與預防性或(huo)治療(liao)性(xing)疫苗（如抗病毒、抗腫瘤(liu)疫苗）聯(lian)用，IL-12能(neng)強烈偏向於誘(you)導(dao)Th1和CTL應答，對於需要強大(da)細(xi)胞免疫的疾(ji)病（如(ru)結(jie)核病、HIV、癌癥）具(ju)有(you)重要價(jia)值。

進壹(yi)步(bu)區分IL-12與IL-23在不同疾(ji)病中(zhong)的貢獻，開發更(geng)具(ju)選擇性(xing)的抑制劑（如選擇性(xing)抗IL-23p19抗體已(yi)顯(xian)示出優(you)於(yu)抗p40抗體的(de)療效），實現更精(jing)準(zhun)的(de)幹(gan)預。

鑒(jian)於其(qi)在抗病毒感(gan)染(ran)中的(de)核心(xin)地位，IL-12信號(hao)通路(lu)的評估和調(tiao)節可(ke)能(neng)成為評(ping)估宿主(zhu)免疫狀態和開發免疫幹(gan)預策略(lve)的(de)壹部(bu)分。

白細(xi)胞介素12是(shi)免疫系(xi)統(tong)針對(dui)細(xi)胞內威(wei)脅(xie)發(fa)起(qi)總(zong)攻(gong)的(de)"號(hao)角(jiao)"與"總(zong)指(zhi)揮(hui)"。它(ta)定義了Th1免疫應答的(de)建(jian)立，並(bing)通(tong)過IFN-γ軸將(jiang)固(gu)有免疫的NK細(xi)胞與適應性免疫的Th1/CD8⁺ T細(xi)胞高(gao)效整合，形(xing)成強大(da)的(de)細(xi)胞免疫防禦網(wang)絡(luo)。從(cong)其缺陷(xian)導(dao)致致命性(xing)感染(ran)，到其過(guo)度(du)活化引發自(zi)身免疫病，再到其作(zuo)為(wei)腫(zhong)瘤(liu)免疫治療(liao)策略(lve)的(de)核心(xin)，IL-12的研究(jiu)史(shi)詮(quan)釋(shi)了免疫平(ping)衡的(de)精(jing)妙(miao)與力(li)量(liang)調(tiao)控的挑戰(zhan)。未(wei)來，通過(guo)基(ji)因(yin)工程(cheng)、藥(yao)物遞送和聯(lian)合(he)策略(lve)實(shi)現對IL-12信號(hao)的時空精(jing)準(zhun)調(tiao)控，將(jiang)是(shi)釋(shi)放(fang)其(qi)巨(ju)大(da)治療(liao)潛(qian)力(li)的(de)關(guan)鍵，為戰勝癌癥、慢性(xing)感染(ran)和自(zi)身免疫病提(ti)供新的(de)戰略(lve)。