千億(yi)藍(lan)海市場(chang)：PROTAC技(ji)術(shu)熱門(men)靶(ba)點全景透(tou)視

壹、PROTAC技(ji)術(shu)概(gai)述(shu)：從(cong)抑制(zhi)到(dao)降(jiang)解(jie)的範(fan)式革命(ming)

傳統(tong)的小(xiao)分子(zi)藥物(wu)和(he)抗體(ti)藥物(wu)大(da)多(duo)通(tong)過“占據(ju)驅動"的模式發揮作用(yong)，即(ji)通(tong)過結合在靶(ba)蛋(dan)白(bai)的活性位(wei)點上來抑制(zhi)其(qi)功(gong)能。這(zhe)種(zhong)模式面臨諸多挑戰(zhan)，如難(nan)以(yi)靶(ba)向(xiang)無明(ming)確活性位(wei)點的蛋(dan)白(bai)、易(yi)產(chan)生(sheng)耐藥性等。

PROTAC技(ji)術(shu)開(kai)創了(le)壹種(zhong)全新的“事件驅(qu)動"模式,其(qi)工(gong)作(zuo)機制(zhi)是(shi)壹個催化(hua)循(xun)環過程(cheng)：

1.  形(xing)成(cheng)三元(yuan)復(fu)合物(wu)：PROTAC分(fen)子同時結(jie)合目標(biao)蛋白(bai)和(he)E3連(lian)接(jie)酶(mei)，形成(cheng)壹個短(duan)暫的POI-PROTAC-E3 Ligase三(san)元(yuan)復(fu)合物(wu)。
   
   
   

2.  泛(fan)素(su)化(hua)：E3連(lian)接(jie)酶(mei)將(jiang)泛(fan)素(su)鏈(lian)轉(zhuan)移(yi)到目標蛋白(bai)上(shang)，將(jiang)其(qi)標(biao)記(ji)為“待銷毀"。
   
   
   

3.  降(jiang)解(jie)：被(bei)泛(fan)素(su)標(biao)記(ji)的目(mu)標(biao)蛋(dan)白(bai)被(bei)細(xi)胞內(nei)的蛋(dan)白(bai)酶(mei)體(ti)識別(bie)並降(jiang)解(jie)。
   
   
   

4.  PROTAC循(xun)環利用(yong)：PROTAC分(fen)子(zi)本(ben)身(shen)不(bu)被(bei)降(jiang)解(jie)，可(ke)從(cong)復(fu)合物(wu)中(zhong)解離，繼續(xu)催化(hua)下(xia)壹輪(lun)降(jiang)解(jie)循(xun)環。
   
   

這(zhe)種(zhong)機(ji)制(zhi)賦(fu)予了(le)PROTAC技術(shu)高選擇性、高效(xiao)率和克服(fu)耐藥性的獨(du)特優(you)勢(shi)，尤其(qi)適(shi)用(yong)於傳統(tong)上被(bei)認(ren)為“不(bu)可(ke)成(cheng)藥"的靶(ba)點。

 二(er)、E3連(lian)接(jie)酶(mei)工具(ju)箱(xiang)：PROTAC的“導(dao)航(hang)系(xi)統"

E3連接(jie)酶(mei)是PROTAC設計的核心，決定(ding)了(le)降(jiang)解(jie)的組(zu)織(zhi)特(te)異性、效(xiao)率和安(an)全性。人類(lei)基因組編(bian)碼超過600種E3連(lian)接(jie)酶(mei)，但(dan)目(mu)前PROTAC開(kai)發中(zhong)常用(yong)的仍(reng)局(ju)限(xian)於少數(shu)幾種。

  RING型 E3連接(jie)酶(mei)：種類(lei)最多，作(zuo)為支架(jia)同時結(jie)合靶(ba)蛋(dan)白(bai)和(he)E2泛(fan)素(su)結(jie)合酶，直(zhi)接(jie)催化(hua)泛(fan)素(su)轉(zhuan)移(yi)。

HECT型(xing) E3連(lian)接(jie)酶(mei)：這(zhe)類(lei)E3連(lian)接(jie)酶(mei)具(ju)有壹(yi)個HECT結構(gou)域，其(qi)機(ji)制(zhi)是(shi)先(xian)將(jiang)泛(fan)素(su)從(cong)E2“劫(jie)持"到自己(ji)身上(shang)，形(xing)成(cheng)壹個E3-泛素(su)中(zhong)間(jian)體(ti)，然(ran)後(hou)再(zai)將(jiang)泛(fan)素(su)轉(zhuan)移(yi)到(dao)底物(wu)蛋(dan)白(bai)上(shang)。

 RBR型(xing) E3連(lian)接(jie)酶(mei)：在機制(zhi)上(shang)混合了(le)RING和HECT的特(te)點。它們有RING結(jie)構(gou)域來結(jie)合E2，但(dan)其(qi)催化(hua)機(ji)制(zhi)類(lei)似(si)於HECT型，會(hui)形成(cheng)壹個共價(jia)的E3-泛(fan)素(su)中(zhong)間(jian)體(ti)。

目前PROTAC研(yan)發嚴(yan)重依(yi)賴(lai)CRBN和VHL，這(zhe)可(ke)能導(dao)致耐藥性和組(zu)織(zhi)特(te)異性受(shou)限(xian)。未來發展(zhan)的壹(yi)個關(guan)鍵(jian)方向(xiang)就是開(kai)發新型E3連(lian)接(jie)酶(mei)的配(pei)體(ti)，以(yi)擴(kuo)充PROTAC的“工(gong)具(ju)箱(xiang)"。

僅(jin)展(zhan)示(shi)部(bu)分產(chan)品(pin)，更(geng)多(duo)優質產(chan)品(pin)請(qing)聯系我(wo)們~

 三(san)、熱門(men)靶(ba)點深(shen)度解析：PROTAC的“用(yong)武之(zhi)地(di)"

1.  STAT6

STAT6是(shi)信號轉導與(yu)轉(zhuan)錄(lu)激活因子(zi)家(jia)族(zu)的重(zhong)要(yao)成(cheng)員，主要由(you)IL-4或IL-13激活。它作(zuo)為(wei)轉錄(lu)因子，在(zai)調節免(mian)疫(yi)反應、細胞分(fen)化和增殖等過程(cheng)中(zhong)發揮關(guan)鍵(jian)作用(yong)。STAT6在(zai)多(duo)種(zhong)疾(ji)病(bing)中(zhong)扮(ban)演重要(yao)角色(se)，如特(te)應性皮炎、哮喘和某些癌癥(zheng)。然(ran)而(er)，STAT6功(gong)能缺失(shi)也可(ke)能導(dao)致免(mian)疫(yi)缺陷(xian)。

在STAT6靶(ba)點研(yan)究中，PROTAC技(ji)術(shu)展(zhan)現出巨大(da)潛(qian)力。通(tong)過降(jiang)解(jie)STAT6，可(ke)從(cong)根(gen)源上(shang)解(jie)決相(xiang)關(guan)疾(ji)病(bing)。例如，針(zhen)對(dui)特(te)應性皮炎的STAT6特(te)異性PROTAC分子(zi)KT-621，已在(zai)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)中顯(xian)示(shi)出快(kuai)速降(jiang)解(jie)血液細(xi)胞中(zhong)STAT6的能力。

2. 
   

3.  IRAK4

4. 
   

IRAK4是先(xian)天免(mian)疫(yi)的關(guan)鍵(jian)介質，其(qi)過度激活與(yu)多(duo)種(zhong)自身(shen)免(mian)疫(yi)疾(ji)病(bing)相(xiang)關(guan)。IRAK4不(bu)僅(jin)具(ju)有激酶活性，還作(zuo)為(wei)支架(jia)蛋白(bai)參與(yu)信(xin)號傳導(dao)。傳統(tong)的小(xiao)分子(zi)抑制(zhi)劑(ji)只(zhi)能阻(zu)斷(duan)其(qi)激酶活性，無法(fa)幹擾其(qi)支架(jia)功(gong)能，導(dao)致治療(liao)效(xiao)果(guo)受(shou)限(xian)。

針(zhen)對(dui)IRAK4靶(ba)點的PROTAC降(jiang)解(jie)劑(ji)能夠同時阻(zu)斷(duan)IRAK4的激酶活性和支架(jia)功(gong)能，更(geng)有效(xiao)地(di)抑制(zhi)炎癥信(xin)號通路。目(mu)前，全球已有多(duo)個IRAK4蛋白(bai)降(jiang)解(jie)劑(ji)管(guan)線進入(ru)臨床(chuang)研(yan)究階段，其(qi)中(zhong)進展(zhan)最快的是(shi)Kymera與(yu)賽(sai)諾(nuo)菲(fei)合作開(kai)發的KT-474和(he)國內(nei)藥企(qi)領泰(tai)生(sheng)物(wu)自主研(yan)發的LT-002。這(zhe)些降(jiang)解(jie)劑(ji)在治療(liao)特應性皮炎和化(hua)膿(nong)性汗腺炎等疾(ji)病(bing)中(zhong)展(zhan)現出潛(qian)力。

3. 
   

4. GSPT1

GSPT1是壹(yi)種重要(yao)的翻譯終止因(yin)子，通(tong)過識別(bie)mRNA上的終止密碼子，促(cu)使(shi)翻譯完成(cheng)的蛋(dan)白(bai)質從(cong)核糖體中分(fen)離(li)出(chu)來。在(zai)腫(zhong)瘤(liu)細胞中(zhong)，GSPT1的表(biao)達(da)水平(ping)往(wang)往(wang)異常，其(qi)下(xia)調可(ke)導(dao)致關(guan)鍵(jian)蛋白(bai)的異常表(biao)達(da)，進而(er)抑制(zhi)腫(zhong)瘤細(xi)胞增殖或誘(you)導雕亡。因(yin)此(ci)，GSPT1成(cheng)為腫瘤治療(liao)的潛(qian)在(zai)靶(ba)點。

GSPT1的降(jiang)解(jie)可(ke)激活細胞的整(zheng)合應激反應，導致細胞死亡。例如，GSPT1降(jiang)解(jie)劑(ji)CC-90009在急(ji)性髓(sui)系白(bai)血病(bing)（AML）的臨床(chuang)試(shi)驗(yan)中表(biao)現出良(liang)好的療(liao)效(xiao)。此(ci)外(wai)，GSPT1降(jiang)解(jie)還被(bei)發現可(ke)以(yi)破壞白(bai)血病(bing)轉(zhuan)錄(lu)網(wang)絡，降(jiang)低關(guan)鍵(jian)融合蛋白(bai)及其(qi)相(xiang)關(guan)轉(zhuan)錄(lu)因子的表(biao)達(da)。

4.  VAV1

VAV1是壹(yi)種關(guan)鍵(jian)的信(xin)號轉導蛋白(bai)，主要在(zai)造(zao)血細(xi)胞（如T細(xi)胞、B細(xi)胞等(deng)）中表(biao)達(da)。VAV1通過其(qi)GEF（鳥(niao)苷(gan)酸交(jiao)換(huan)因(yin)子(zi)）功(gong)能激活Rac/Rho家(jia)族(zu)GTPases，參與(yu)細(xi)胞骨(gu)架(jia)重(zhong)組(zu)、細(xi)胞遷(qian)移與(yu)粘附(fu)、受(shou)體(ti)聚(ju)集與(yu)信(xin)號傳導(dao)等過程(cheng)。VAV1的異常表(biao)達(da)或功(gong)能失(shi)調與(yu)多(duo)種(zhong)疾(ji)病(bing)相(xiang)關(guan)。在(zai)自身(shen)免(mian)疫(yi)和慢(man)性炎癥疾(ji)病(bing)（如類(lei)風(feng)濕(shi)性關(guan)節(jie)炎、炎癥性腸(chang)病(bing)等(deng)）中(zhong)，VAV1的異常激活可(ke)導(dao)致細胞因(yin)子過度分泌(mi)。在腫瘤中(zhong)，VAV1的過表(biao)達(da)與(yu)腫(zhong)瘤(liu)的惡(e)性程(cheng)度、轉移和預(yu)後(hou)密切(qie)相(xiang)關(guan)。

近(jin)年(nian)來，VAV1作(zuo)為(wei)PROTAC靶(ba)點的研(yan)究取得(de)了(le)顯著進展(zhan)。VAV1的降(jiang)解(jie)可(ke)導(dao)致與(yu)免(mian)疫(yi)介導病(bing)癥(zheng)相(xiang)關(guan)的細(xi)胞因(yin)子顯著減少，因(yin)此(ci)在自身(shen)免(mian)疫(yi)和慢(man)性炎癥性疾(ji)病(bing)中(zhong)具(ju)有潛(qian)在(zai)的治療(liao)價(jia)值(zhi)。例如，MRT-6160作(zuo)為(wei)壹種(zhong)VAV1靶(ba)向(xiang)的分(fen)子(zi)膠(jiao)降(jiang)解(jie)劑(ji)，在臨床(chuang)前和早(zao)期臨床(chuang)研(yan)究中表(biao)現出顯(xian)著的療(liao)效(xiao)。

5.  IKZF1 / IKZF3

IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）是(shi)Ikaros家(jia)族(zu)的轉(zhuan)錄(lu)因子，具(ju)有高度保守的鋅(xin)指(zhi)結(jie)構(gou)，能調節淋巴(ba)細胞的分(fen)化(hua)、增殖。它們在(zai)多種(zhong)免(mian)疫(yi)細胞中(zhong)發揮關(guan)鍵(jian)作用(yong)，如在(zai)T細(xi)胞中(zhong)調節白(bai)細(xi)胞介(jie)素(su)2（IL-2）的表(biao)達(da)。在腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞中(zhong)，IKZF1/IKZF3的異常表(biao)達(da)與(yu)多(duo)種(zhong)血液系(xi)統(tong)惡(e)性腫瘤(liu)相關(guan)。

多(duo)個IKZF1/IKZF3靶(ba)向(xiang)的PROTAC和(he)分(fen)子(zi)膠(jiao)降(jiang)解(jie)劑(ji)已進入(ru)臨床(chuang)研(yan)究階段。如CC-92480、CC-220（Iberdomide）和(he)CC-99282等(deng)CELMoDs類(lei)化(hua)合物(wu)，在(zai)治療(liao)復發/難(nan)治性多發性骨(gu)髓(sui)瘤（RRMM）和(he)非(fei)霍(huo)奇金(jin)淋巴(ba)瘤（R/R NHL）中(zhong)顯示(shi)出良(liang)好的活性。此(ci)外(wai)，諾(nuo)誠(cheng)健華的ICP-490作(zuo)為(wei)新型靶(ba)向(xiang)蛋白(bai)降(jiang)解(jie)劑(ji)，正在(zai)中(zhong)國進行(xing)治療(liao)多發性骨(gu)髓(sui)瘤的臨床(chuang)試(shi)驗(yan)。

四、總結

PROTAC技(ji)術(shu)通(tong)過利用(yong)人體(ti)天然(ran)的蛋(dan)白(bai)降(jiang)解(jie)系(xi)統，為(wei)疾(ji)病(bing)治療(liao)開(kai)辟(pi)了(le)全新的道(dao)路。隨著對(dui)E3連(lian)接(jie)酶(mei)生(sheng)物(wu)學理解(jie)的加(jia)深(shen)和藥物(wu)化(hua)學技術(shu)的進步(bu)，針對(dui)STAT6、IRAK4等(deng)熱門(men)及難(nan)治靶(ba)點的PROTAC藥物(wu)有望(wang)在(zai)未來十年(nian)內迎(ying)來爆發，真正實(shi)現從(cong)“不(bu)可(ke)成(cheng)藥"到“可(ke)降(jiang)解(jie)"的跨(kua)越。

優愛蛋白(bai)（UA Bio）,重(zhong)組(zu)蛋白(bai)專(zhuan)家(jia)

優(you)愛蛋白(bai)專(zhuan)註(zhu)於提供藥物(wu)研(yan)發、細(xi)胞治療(liao)、基因治療(liao)、基礎(chu)科研(yan)所需(xu)各種蛋白(bai)類(lei)試(shi)劑(ji)原材(cai)料和(he)服(fu)務，包(bao)括(kuo)藥物(wu)靶(ba)點蛋白(bai)、免(mian)疫(yi)檢查點蛋白(bai)、細(xi)胞因(yin)子、工具(ju)酶(mei)、 蛋白(bai)定(ding)制(zhi)表(biao)達(da)、全長(chang)跨(kua)膜蛋(dan)白(bai)開(kai)發等(deng)。優愛致力於為客(ke)戶提供優(you)質的產(chan)品(pin)和(he)專(zhuan)業(ye)服(fu)務，打(da)造(zao)具(ju)有國際(ji)競(jing)爭(zheng)力的高新技術(shu)企(qi)業(ye)。