ADC藥(yao)物(wu)的(de)高效載(zai)荷(he)：如何通過(guo)Payload技(ji)術(shu)革新提升腫(zhong)瘤(liu)靶(ba)向(xiang)治療效能？

壹(yi)、Payload如(ru)何成為ADC藥物(wu)發揮腫(zhong)瘤(liu)殺(sha)傷作用的(de)核(he)心？

抗(kang)體偶(ou)聯藥物(wu)(ADC)作為壹種(zhong)精準(zhun)靶向的(de)生(sheng)物治療藥物(wu)，其核(he)心價(jia)值(zhi)在於能夠(gou)將(jiang)高效細(xi)胞(bao)毒(du)性藥(yao)物(wu)特(te)異性遞(di)送至(zhi)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)。在這壹精巧(qiao)的(de)分(fen)子設計(ji)中(zhong)，有(you)效(xiao)載(zai)荷(he)(Payload)承擔著(zhe)最終殺(sha)傷腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)的(de)關(guan)鍵(jian)任務(wu)，其性能直(zhi)接影響ADC藥物的(de)療效與(yu)安全(quan)性。ADC可(ke)被(bei)視(shi)為壹種(zhong)"智(zhi)能前(qian)藥"系(xi)統(tong)，在血液循環(huan)中(zhong)保(bao)持(chi)穩定(ding)狀(zhuang)態(tai)，僅在到達腫(zhong)瘤(liu)組織(zhi)後(hou)才(cai)被(bei)激活釋放活性Payload，從(cong)而(er)實(shi)現精準(zhun)殺傷。

Payload的(de)演(yan)進歷(li)程體現了ADC技(ji)術(shu)的(de)發(fa)展脈絡(luo)。從(cong)早期的(de)傳統(tong)化療藥物(wu)如(ru)長(chang)春花堿和(he)阿(e)黴(mei)素(su)，到微管蛋(dan)白(bai)抑制劑如海(hai)兔(tu)毒(du)素(su)類(lei)和(he)美登素(su)類(lei)，再到(dao)當前(qian)主流(liu)的(de)DNA損(sun)傷劑如喜(xi)樹堿類(lei)衍生(sheng)物，Payload的(de)細(xi)胞(bao)毒(du)性不(bu)斷(duan)提高，而(er)安全(quan)性特(te)征也得到顯(xian)著改(gai)善。現代ADC所(suo)使用的(de)Payload分(fen)子其半(ban)最大抑制濃(nong)度(IC50)通常(chang)達到皮(pi)摩爾至納(na)摩爾級別(0.001-1 nM)，比(bi)傳統(tong)化療藥物(wu)強效100-1000倍(bei)，這種(zhong)高效性使得它(ta)們(men)單獨作為化療藥物(wu)使用時往(wang)往因(yin)治療窗過(guo)窄而(er)受(shou)限，但在ADC平臺(tai)上(shang)卻(que)能充(chong)分(fen)發揮其腫(zhong)瘤(liu)殺(sha)傷潛(qian)力。

二、不同(tong)類(lei)型(xing)的(de)細(xi)胞(bao)毒(du)性Payload具有(you)怎樣(yang)的(de)作用機制與(yu)特(te)性？

根據(ju)作用機制的(de)不(bu)同，細(xi)胞(bao)毒(du)性Payload主(zhu)要(yao)分為微管蛋(dan)白(bai)抑制劑和(he)DNA損(sun)傷劑兩大類(lei)。微管蛋(dan)白(bai)抑制劑包括(kuo)海兔毒(du)素(su)類(lei)和(he)美登素(su)類(lei)化合物，通過(guo)抑制微管蛋(dan)白(bai)聚合並(bing)破(po)壞(huai)微管動(dong)力學(xue)，阻遏細(xi)胞(bao)有(you)絲(si)分(fen)裂(lie)，導致(zhi)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)雕(diao)亡(wang)。這類(lei)Payload對快速(su)增殖(zhi)的(de)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)尤(you)為有效(xiao)，但在某些實體瘤(liu)中(zhong)可(ke)能因(yin)藥(yao)物滲(shen)透性限制而(er)影(ying)響療效。

DNA損(sun)傷劑則(ze)以喜(xi)樹堿類(lei)衍生(sheng)物為代表，通過(guo)抑制拓撲異構(gou)酶(mei)I引(yin)起(qi)DNA雙(shuang)鏈斷裂，進而(er)激活細(xi)胞(bao)雕(diao)亡(wang)通路(lu)。與(yu)微管蛋(dan)白(bai)抑制劑相比(bi)，DNA損(sun)傷劑具有(you)更廣泛(fan)的(de)腫(zhong)瘤(liu)殺(sha)傷潛(qian)力，特(te)別是(shi)對增(zeng)殖(zhi)速(su)度較慢的(de)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)也(ye)能發(fa)揮顯(xian)著(zhu)作用。近年(nian)來，新型(xing)DNA損(sun)傷劑如PBD二聚體和(he)吲哚(duo)並(bing)苯(ben)並(bing)二氮卓(zhuo)類(lei)化合物的(de)開(kai)發進壹(yi)步拓展了Payload的(de)選擇(ze)範圍(wei)，這(zhe)些分子(zi)通過(guo)不(bu)可(ke)逆地(di)與DNA小溝(gou)結(jie)合，形(xing)成鏈間(jian)交(jiao)聯，產生(sheng)持(chi)久性DNA損(sun)傷。

除了傳統(tong)的(de)細(xi)胞(bao)毒(du)性Payload，非(fei)細(xi)胞(bao)毒(du)性Payload也(ye)展現出獨(du)特(te)的(de)應(ying)用前(qian)景。例(li)如，光(guang)敏劑RDye® 700DX在特(te)定(ding)波長(chang)光(guang)照下產生(sheng)活性氧殺傷細(xi)胞(bao)，已(yi)在日(ri)本(ben)獲(huo)批的(de)ADC產(chan)品(pin)Akalux中得到應(ying)用。此外，免(mian)疫(yi)調節(jie)劑如TLR7/8激動(dong)劑、STING激動(dong)劑等通過(guo)激活腫(zhong)瘤(liu)微環(huan)境中的(de)免(mian)疫(yi)應(ying)答(da)實(shi)現抗腫(zhong)瘤(liu)效(xiao)果，為ADC技(ji)術(shu)在腫(zhong)瘤(liu)免(mian)疫(yi)治療領域(yu)的(de)應(ying)用開辟(pi)了新途(tu)徑(jing)。

三(san)、理(li)想(xiang)的(de)Payload需要具備(bei)哪(na)些關鍵(jian)理(li)化(hua)性質？

Payload的(de)優(you)化(hua)設計(ji)是(shi)ADC技(ji)術(shu)成功的(de)核(he)心要(yao)素(su)之壹。壹個(ge)理(li)想(xiang)的(de)細(xi)胞(bao)毒(du)性Payload應(ying)當(dang)具備(bei)多(duo)重(zhong)特(te)性：較高的(de)細(xi)胞(bao)毒(du)性效(xiao)力(IC50在0.001-1 nM範圍(wei)內(nei))、適宜的(de)水(shui)溶性以(yi)確保良(liang)好的(de)制劑穩定(ding)性、在血清中(zhong)保(bao)持(chi)化學(xue)穩定(ding)性、含(han)有可(ke)供連接子(zi)偶(ou)聯的(de)功(gong)能基(ji)團(tuan)(如羥(qiang)基、氨基或巰(qiu)基(ji))、對溶酶(mei)體酶降解不敏感(gan)、無顯著(zhu)免(mian)疫(yi)原性，並(bing)且其作用靶點(dian)應(ying)當(dang)位(wei)於(yu)細(xi)胞(bao)內(nei)。

特(te)別值(zhi)得關(guan)註的(de)是(shi)Payload的(de)膜(mo)滲透性特(te)征，這直(zhi)接關系(xi)到(dao)ADC能否(fou)發(fa)揮"旁(pang)觀(guan)者(zhe)效(xiao)應(ying)"。疏水(shui)性較強的(de)Payload在從靶細(xi)胞(bao)內(nei)釋放後，能夠(gou)穿透細(xi)胞(bao)膜(mo)進入(ru)鄰近(jin)的(de)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)，從(cong)而(er)增(zeng)強對異質性腫(zhong)瘤(liu)群(qun)體的(de)殺(sha)傷效果。然而(er)，過(guo)強的(de)疏水(shui)性也(ye)可(ke)能導致(zhi)ADC分(fen)子聚集性增(zeng)加和(he)血漿清除加快，因(yin)此需要在滲透性與(yu)藥(yao)代動(dong)力學(xue)特(te)性之間(jian)取(qu)得(de)精細(xi)平衡(heng)。

四、Payload技(ji)術(shu)如何與(yu)其他ADC組分(fen)協同優(you)化(hua)？

Payload的(de)設計(ji)必(bi)須(xu)與ADC的(de)其他組分(fen)協同考慮，特(te)別是(shi)與連接子(zi)的(de)兼(jian)容性和(he)抗體選擇(ze)的(de)壹(yi)致(zhi)性。連接子(zi)化(hua)學直(zhi)接影響Payload的(de)釋(shi)放效率(lv)和(he)特(te)異性，而(er)不(bu)同(tong)的(de)Payload結(jie)構(gou)對(dui)連接子(zi)的(de)選擇(ze)也有(you)特(te)定(ding)要(yao)求(qiu)。例(li)如(ru)，含(han)有伯(bo)胺(an)基團的(de)Payload適(shi)合與羧(suo)酸衍生(sheng)物(wu)形(xing)成酰胺鍵(jian)，而(er)含(han)有巰(qiu)基的(de)Payload則(ze)可通過(guo)邁克爾加成反(fan)應(ying)與(yu)馬來(lai)酰亞(ya)胺基(ji)團(tuan)連接。

藥(yao)物(wu)抗體比(bi)(DAR)是(shi)ADC優(you)化(hua)的(de)另(ling)壹個(ge)關鍵(jian)參數，它(ta)決定(ding)了每(mei)個(ge)抗體分子上(shang)所連接的(de)Payload數(shu)量(liang)。目(mu)前(qian)獲批(pi)ADC的(de)DAR值(zhi)多(duo)在2-4之間(jian)，這(zhe)壹範(fan)圍(wei)被(bei)證明能夠(gou)在效力和(he)藥代動(dong)力學(xue)之間(jian)取(qu)得(de)最佳(jia)平(ping)衡(heng)。過(guo)高的(de)DAR可(ke)能導致(zhi)抗(kang)體結(jie)構(gou)不(bu)穩定(ding)、清除加快以(yi)及潛(qian)在的(de)系(xi)統(tong)性毒(du)性。值(zhi)得註(zhu)意的(de)是(shi)，Enhertu(DS-8201)采(cai)用的(de)新型(xing)連接子(zi)-Payload技(ji)術(shu)使DAR達到8，卻(que)仍(reng)保持(chi)良好的(de)藥(yao)代動(dong)力學(xue)特(te)征，這體現了現代ADC平(ping)臺(tai)技(ji)術(shu)的(de)重(zhong)大進步。

五(wu)、Payload的(de)創(chuang)新如何推動(dong)ADC治療窗的(de)持(chi)續擴(kuo)展？

治療窗的(de)擴(kuo)大是(shi)ADC技(ji)術(shu)發展的(de)核(he)心目(mu)標(biao)，而(er)Payload的(de)優(you)化(hua)在這壹過(guo)程中發(fa)揮了關鍵(jian)作用。第壹(yi)代ADC的(de)治療窗不(bu)足2倍(bei)，嚴(yan)重(zhong)限制了其臨床應(ying)用價(jia)值(zhi)。通過(guo)Payload技(ji)術(shu)的(de)持(chi)續創(chuang)新，現代ADC的(de)治療窗已(yi)擴(kuo)展至12倍(bei)以(yi)上(shang)，這壹(yi)進步主(zhu)要歸(gui)功(gong)於多(duo)個(ge)方面(mian)的(de)協同優(you)化(hua)：

新型(xing)Payload在保持(chi)高效力的(de)同(tong)時，具有(you)更優(you)化(hua)的(de)藥(yao)代動(dong)力學(xue)特(te)征和(he)組織(zhi)分(fen)布(bu)特(te)性。例(li)如(ru)，Deruxtecan payload (DXd) 在保持(chi)強效DNA損(sun)傷活性的(de)同(tong)時，具有(you)適中的(de)半(ban)衰期(qi)和(he)可控的(de)系(xi)統(tong)暴露(lu)，顯著(zhu)提高了安全(quan)性特(te)征。此外，現代Payload設計(ji)還(hai)註重(zhong)降(jiang)低(di)多(duo)重(zhong)耐(nai)藥(yao)蛋(dan)白(bai)(MDR1)的(de)識(shi)別和(he)外排，確保在腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)內(nei)達到有效藥(yao)物濃度。

連接子(zi)技(ji)術(shu)的(de)進步也(ye)與Payload優(you)化(hua)相輔相成。可剪(jian)切(qie)連接子(zi)如(ru)Val-Cit-PABC和(he)Val-Ala-PABC能夠(gou)被(bei)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)內(nei)高表達的(de)組織(zhi)蛋(dan)白(bai)酶B特(te)異性識(shi)別，實現Payload在靶細(xi)胞(bao)內(nei)的(de)選擇(ze)性釋(shi)放。而(er)不(bu)可(ke)剪(jian)切(qie)連接子(zi)則(ze)通過(guo)在溶酶(mei)體內(nei)充分(fen)降解抗體部分來(lai)釋(shi)放活性Payload，雖(sui)然(ran)可能影(ying)響旁觀(guan)者(zhe)效(xiao)應(ying)，但提供了更佳(jia)的(de)血(xue)漿穩定(ding)性。

六(liu)、Payload技(ji)術(shu)的(de)未來發(fa)展方向(xiang)是(shi)什麽(me)？

隨著(zhe)ADC技(ji)術(shu)的(de)不(bu)斷成熟，Payload創(chuang)新正朝著(zhe)多(duo)元(yuan)化(hua)、精準(zhun)化的(de)方向(xiang)發展。在細(xi)胞(bao)毒(du)性Payload領(ling)域(yu)，新型(xing)作用機制的(de)分(fen)子不(bu)斷湧(yong)現，包括(kuo)RNA聚合酶抑制劑、蛋(dan)白(bai)質合成抑制劑等，為克服現有Payload的(de)耐(nai)藥問(wen)題(ti)提供了新選擇(ze)。同時(shi)，Payload的(de)分(fen)子結(jie)構(gou)也(ye)在持(chi)續優(you)化(hua)，通過(guo)引(yin)入(ru)可(ke)離子化基(ji)團(tuan)、調(tiao)整脂(zhi)水分(fen)配(pei)系數(shu)等策略，進壹(yi)步改(gai)善其理(li)化(hua)性質和(he)藥代動(dong)力學(xue)特(te)征。

非細(xi)胞(bao)毒(du)性Payload代(dai)表著(zhe)另壹個(ge)充滿(man)潛(qian)力的(de)發(fa)展方向(xiang)。除了已(yi)經(jing)進入(ru)臨床應(ying)用的(de)光(guang)免(mian)疫(yi)調節(jie)劑，免(mian)疫(yi)刺激型(xing)Payload如(ru)STING激動(dong)劑、TLR激動(dong)劑等能夠(gou)激活腫(zhong)瘤(liu)微環(huan)境中的(de)先天性和(he)適應(ying)性免(mian)疫(yi)應(ying)答(da)，與(yu)免(mian)疫(yi)檢查點(dian)抑制劑產生(sheng)協同作用。此外，蛋(dan)白(bai)降解(jie)劑如PROTAC分(fen)子(zi)作為Payload也展現出獨(du)特(te)優(you)勢(shi)，能夠(gou)靶(ba)向傳統(tong)小分(fen)子難(nan)以作用的(de)"不(bu)可成藥"靶點(dian)。

值(zhi)得註(zhu)意的(de)是(shi)，ADC技(ji)術(shu)的(de)應(ying)用領域(yu)正在向非腫(zhong)瘤(liu)疾(ji)病(bing)拓展。艾伯(bo)維開發(fa)的(de)ABBV-3373將(jiang)糖(tang)皮(pi)質激素(su)與抗(kang)TNFα抗(kang)體偶(ou)聯，在類(lei)風濕(shi)關(guan)節(jie)炎的(de)臨床II期(qi)研究(jiu)中顯(xian)示出(chu)優(you)於(yu)母(mu)體抗體的(de)療效和(he)安全(quan)性，這(zhe)壹(yi)成功案(an)例為Payload技(ji)術(shu)在自(zi)身免(mian)疫(yi)疾(ji)病(bing)領域(yu)的(de)應(ying)用提供了概念(nian)驗證。

七、Payload優(you)化(hua)如何應(ying)對(dui)ADC技(ji)術(shu)面(mian)臨的(de)挑(tiao)戰(zhan)？

盡(jin)管(guan)ADC技(ji)術(shu)取(qu)得(de)了顯著(zhu)進展，但仍面(mian)臨多(duo)重(zhong)挑(tiao)戰(zhan)，而(er)Payload優(you)化(hua)是(shi)應(ying)對(dui)這(zhe)些挑(tiao)戰(zhan)的(de)關(guan)鍵(jian)策略之壹。腫(zhong)瘤(liu)異質性和(he)抗原表達變異導致(zhi)僅有(you)約(yue)2%的(de)給(gei)藥劑量(liang)能夠(gou)到(dao)達目(mu)標(biao)腫(zhong)瘤(liu)部位，這(zhe)要(yao)求Payload必(bi)須(xu)具備(bei)高效力。同(tong)時，Payload相關的(de)毒(du)性如(ru)血(xue)液學(xue)毒(du)性、肝(gan)毒(du)性和(he)間(jian)質性肺(fei)病(bing)等也(ye)限制了ADC的(de)治療指數(shu)。

針(zhen)對(dui)這(zhe)些挑(tiao)戰(zhan)，新壹代(dai)Payload設計(ji)采(cai)用前(qian)藥策略，通過(guo)在Payload分子中引(yin)入(ru)可(ke)被(bei)腫(zhong)瘤(liu)特(te)異性酶(mei)激活的(de)掩(yan)蔽(bi)基團，進壹(yi)步增(zeng)加其選擇(ze)性。雙(shuang)Payload ADC則(ze)在同壹抗體上(shang)偶(ou)聯兩種(zhong)不同(tong)作用機制的(de)細(xi)胞(bao)毒(du)性藥(yao)物(wu)，能夠(gou)同(tong)時靶(ba)多(duo)個(ge)細(xi)胞(bao)死亡(wang)通路(lu)，減(jian)少(shao)耐(nai)藥發生。此外，基於(yu)人工(gong)智(zhi)能的(de)Payload設計(ji)平(ping)臺(tai)能夠(gou)高效預測和(he)優(you)化(hua)分子的(de)毒(du)性、活性和(he)理(li)化(hua)性質，大大加速(su)了理(li)想(xiang)Payload的(de)發(fa)現過(guo)程。

隨著(zhe)這些創(chuang)新技(ji)術(shu)的(de)不(bu)斷發(fa)展，Payload設計(ji)將(jiang)繼(ji)續(xu)推動(dong)ADC平(ping)臺(tai)的(de)進步，為癌癥(zheng)患(huan)者提(ti)供更加有(you)效、安全(quan)的(de)治療選擇(ze)，最終實(shi)現精準(zhun)腫(zhong)瘤(liu)治療的(de)願(yuan)景。

產(chan)品(pin)信息(xi)

杭州斯達特(te)誌(zhi)在為全(quan)球生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)行業提供優(you)質的(de)抗(kang)體、蛋(dan)白(bai)、試劑盒(he)等產品(pin)及研發服(fu)務(wu)。依(yi)托多(duo)個(ge)開發(fa)平臺(tai)：重(zhong)組兔(tu)單抗、重(zhong)組鼠單抗、快速(su)鼠單抗、重(zhong)組蛋(dan)白(bai)開發(fa)平臺(tai)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已(yi)正式通過(guo)歐盟(meng)98/79/EC認(ren)證、ISO9001認證、ISO13485。

ADC藥物的(de)高效載(zai)荷(he)：如何通過(guo)Payload技(ji)術(shu)革新提升腫(zhong)瘤(liu)靶(ba)向(xiang)治療效能？