跟著斯達特學(xue)靶(ba)點：人(ren)類葉(ye)酸(suan)受(shou)體(ti)α（FRα）

人葉(ye)酸(suan)受(shou)體(ti)α（Human Folate Receptor Alpha, FRα/FOLR1） 是壹種(zhong)細胞(bao)表(biao)面(mian)糖(tang)蛋(dan)白(bai)，負(fu)責(ze)高(gao)親和力(li)結(jie)合(he)並(bing)內化葉酸(suan)（維生素(su)B9），在(zai)細(xi)胞(bao)增殖、DNA合成和甲(jia)基化反(fan)應(ying)中(zhong)起關(guan)鍵(jian)作(zuo)用(yong)

蛋(dan)白(bai)結(jie)構(gou)：

• 葉(ye)酸(suan)結(jie)合(he)域(yu)（Folate-Binding Domain）

核(he)心結(jie)構(gou)：由兩個同(tong)源葉(ye)酸(suan)結(jie)合(he)模塊（α-螺旋和(he)β-折疊(die)）組(zu)成，形(xing)成深口(kou)袋(dai)狀(zhuang)結(jie)構(gou)。

關(guan)鍵(jian)氨(an)基酸(suan)：

Arg103、Tyr85、Trp140：直接(jie)參(can)與(yu)葉(ye)酸(suan)結(jie)合(he)，通(tong)過氫鍵(jian)和疏(shu)水(shui)相(xiang)互作(zuo)用(yong)穩定(ding)葉(ye)酸(suan)分子(zi)。

His135：在(zai)pH依賴的(de)葉酸(suan)釋放中(zhong)起調(tiao)節作(zuo)用(yong)。

結(jie)合(he)特性：

優先(xian)結(jie)合(he)氧化型葉(ye)酸(suan)（如(ru)葉(ye)酸(suan)、5-甲基四(si)氫葉酸(suan)），Kd ≈ 0.1–1 nM。

不(bu)結(jie)合(he)還原型葉(ye)酸(suan)（如(ru)四(si)氫葉酸(suan)）。

GPI錨定(ding)結(jie)構(gou)

C端修(xiu)飾：翻譯(yi)後添(tian)加(jia)GPI錨（糖(tang)基磷脂(zhi)酰肌(ji)醇），將(jiang)FRα固定(ding)在(zai)細胞(bao)膜外層。

FRα蛋(dan)白(bai)結(jie)構(gou)特(te)點：

• 高度(du)糖(tang)基化（Highly Glycosylated）： FRα是壹種(zhong)高度(du)糖(tang)基化的蛋(dan)白(bai)質(zhi)，這意味(wei)著它的表(biao)面(mian)連(lian)接(jie)了許(xu)多(duo)糖(tang)分子(zi)。這(zhe)些糖(tang)分子(zi)對(dui)於蛋(dan)白(bai)質(zhi)的折疊(die)、穩定(ding)性(xing)和與(yu)葉酸(suan)的結(jie)合(he)都可(ke)能(neng)起到重(zhong)要(yao)作(zuo)用(yong)。

• 二硫(liu)鍵(jian)（Disulfide Bonds）： FRα分子(zi)內含(han)有多(duo)個(ge)二硫(liu)鍵(jian)，這些(xie)二(er)硫鍵(jian)連(lian)接(jie)了不(bu)同(tong)的半(ban)胱氨(an)酸(suan)殘基，形(xing)成穩定(ding)的(de)三維結(jie)構(gou)。這(zhe)些二硫(liu)鍵(jian)對(dui)於維持FRα的正(zheng)確(que)折(zhe)疊(die)和功能(neng)至關(guan)重(zhong)要(yao)。

生物(wu)學(xue)功能(neng)

• 葉酸(suan)攝(she)取：在(zai)低葉酸(suan)環境(jing)中(zhong)，通(tong)過受(shou)體(ti)介(jie)導(dao)的(de)內吞作(zuo)用(yong)將(jiang)葉酸(suan)轉(zhuan)運(yun)至細(xi)胞(bao)內。

• 發(fa)育調(tiao)控(kong)：

在胚胎(tai)發(fa)育中(zhong)至關(guan)重(zhong)要(yao)，敲除小(xiao)鼠(shu)模型(xing)顯(xian)示神(shen)經管缺(que)陷(xian)（如(ru)脊柱(zhu)裂）。

胎(tai)盤(pan)高表(biao)達，支持胎(tai)兒葉(ye)酸(suan)需(xu)求(qiu)。

• 組(zu)織分布(bu)：

正常(chang)組(zu)織：腎(shen)臟(zang)近端小(xiao)管（分泌(mi)葉酸(suan)）、脈絡(luo)叢(cong)（腦脊液(ye)葉酸(suan)轉(zhuan)運(yun)）、肺、胎(tai)盤(pan)。

腫瘤(liu)組(zu)織：在(zai)多(duo)種(zhong)上(shang)皮(pi)癌(ai)（如(ru)卵巢(chao)癌(ai)、肺癌、乳腺(xian)癌）中(zhong)過表(biao)達，與(yu)腫瘤(liu)增殖和耐藥性相(xiang)關

與其(qi)他(ta)葉(ye)酸(suan)受(shou)體(ti)的(de)比(bi)較(jiao)

FRα屬(shu)於葉酸(suan)受(shou)體(ti)家族（FRα/FRβ/FRγ/FRδ），結(jie)構(gou)高(gao)度(du)保守但功能(neng)分化：

FRα和癌(ai)癥：FR可作(zuo)為腫瘤(liu)靶(ba)點，用(yong)於癌癥診斷(duan)和(he)治(zhi)療

葉(ye)酸(suan)受(shou)體(ti)α（FRα）在(zai)正(zheng)常(chang)組(zu)織中(zhong)表達(da)有限(xian)，主(zhu)要(yao)集(ji)中(zhong)在腎(shen)臟(zang)、肺和脈絡(luo)叢(cong)等器官(guan)的(de)頂(ding)細胞(bao)表(biao)面(mian)，且這(zhe)些部位(wei)與(yu)血(xue)液(ye)循環(huan)直(zhi)接(jie)接(jie)觸較(jiao)少(shao)。 FRα在多(duo)種(zhong)實體(ti)瘤(liu)（如(ru)卵巢(chao)癌(ai)、乳腺(xian)癌、胸(xiong)膜、肺癌、宮(gong)頸(jing)癌(ai)、子(zi)宮(gong)內膜癌(ai)、腎(shen)癌、膀(pang)胱癌(ai)和(he)腦瘤(liu)）中(zhong)過表(biao)達，使(shi)其(qi)成為治療、診斷(duan)和(he)預後的(de)潛在(zai)工具(ju)。

• 卵巢(chao)癌(ai)

FRα在(zai)80%的(de)上(shang)皮(pi)性(xing)卵巢(chao)癌(ai)（EOCs）中(zhong)過表(biao)達，與(yu)組(zu)織學(xue)分級(ji)和(he)分期(qi)顯(xian)著相(xiang)關，被認為是腫瘤(liu)侵襲(xi)性的(de)標(biao)誌。盡(jin)管在(zai)考慮(lv)所(suo)有卵巢(chao)癌(ai)組(zu)織類型(xing)時(shi)數據(ju)存在(zai)沖突，但在(zai)漿(jiang)液(ye)性起(qi)源(yuan)的(de)疾(ji)病中(zhong)，FRα表達(da)升高(gao)與無病間隔(ge)期(qi)（DFI）縮(suo)短(duan)和總生存(cun)期(qi)（OS）較(jiao)差(cha)相(xiang)關。此外，FRα可能(neng)使(shi)卵巢(chao)癌(ai)患(huan)者對(dui)化療產(chan)生耐(nai)藥性，因(yin)為組(zu)織中(zhong)較(jiao)高(gao)的FRα表(biao)達與對(dui)化療藥物的反(fan)應(ying)率(lv)較(jiao)低(di)相(xiang)關。然而(er)，壹些研究表(biao)明(ming)，化療前後(hou)配對(dui)樣(yang)本(ben)的腫瘤(liu)表面(mian)FRα表達(da)並(bing)無(wu)差(cha)異(yi)，表(biao)明(ming)化療藥物不(bu)影響(xiang)抗原表(biao)達，FRα陽性可(ke)用(yong)於檢(jian)測復(fu)發(fa)性疾(ji)病，從(cong)而(er)支(zhi)持(chi)FRα靶(ba)向治(zhi)療(liao)在(zai)新(xin)診斷(duan)和(he)復(fu)發(fa)疾(ji)病中(zhong)的潛在(zai)應(ying)用(yong)。

• 非(fei)小(xiao)細胞(bao)肺癌（NSCLC）

盡(jin)管針(zhen)對(dui)NSCLC手(shou)術(shu)技術、放(fang)療(liao)方法、化療方案取(qu)得了(le)進(jin)展(zhan)，並(bing)開發(fa)了新(xin)的(de)分子(zi)靶(ba)向藥物，但預後仍(reng)然(ran)較(jiao)差(cha)，所(suo)有分期(qi)的(de)5年生存(cun)率(lv)僅(jin)為21%。 FRα在NSCLC的兩(liang)種常(chang)見(jian)亞型(xing)（腺(xian)癌和(he)鱗狀(zhuang)細(xi)胞(bao)癌(ai)）中(zhong)均有高(gao)表(biao)達(da)。腫瘤(liu)細胞(bao)的(de)FRα表(biao)達(da)與(yu)接(jie)受(shou)腺(xian)癌切(qie)除術患(huan)者的總(zong)生存(cun)期(qi)（OS）改善相(xiang)關。在另壹項研究中(zhong)，與晚(wan)期(qi)腺(xian)癌患(huan)者的未分化腫瘤(liu)相(xiang)比(bi)，分化較(jiao)好(hao)的早(zao)期(qi)肺癌腫(zhong)瘤(liu)中(zhong)觀(guan)察到更高(gao)的(de)FRα表達(da)水平，並(bing)且(qie)較(jiao)高(gao)的FOLR1基因(yin)表達(da)水平與(yu)該隊(dui)列中(zhong)顯(xian)著更高(gao)的(de)3年無(wu)病生存(cun)期(qi)（DFS）和(he)OS率相(xiang)關。最近， FRα靶(ba)向治(zhi)療(liao)的(de)有效(xiao)性(xing)因(yin)在這(zhe)些患者中(zhong)觀(guan)察到活(huo)檢(jian)樣(yang)本(ben)、原發(fa)腫瘤(liu)和轉(zhuan)移(yi)竈之間高(gao)FRα水平的(de)壹致(zhi)性而(er)得(de)到加強。

• 乳腺(xian)癌

多(duo)項研究報道了FRα在乳腺(xian)癌中(zhong)過表(biao)達。最近，在74%的雌激(ji)素(su)受(shou)體(ti)（ER）/孕(yun)激(ji)素(su)受(shou)體(ti)（PR）陰(yin)性(xing)乳腺(xian)癌中(zhong)觀(guan)察到高FRα組(zu)織表(biao)達(da)。類固(gu)醇激素(su)在(zai)生理(li)上(shang)正(zheng)常(chang)調節FRα，特(te)別(bie)是雌激(ji)素(su)被發(fa)現可下(xia)調FRα的(de)表(biao)達(da)。三陰(yin)性(xing)乳腺(xian)癌（TNBC）以(yi)缺(que)乏(fa)ER、PR和(he)人(ren)表(biao)皮生長(chang)因(yin)子受(shou)體(ti)2（HER2）為特征，占所(suo)有乳腺(xian)癌的(de)10-15%。盡管TNBC病例(li)數(shu)較(jiao)少(shao)，但由於其更侵襲(xi)性的(de)自然史和(he)缺(que)乏(fa)可(ke)用(yong)的靶(ba)向治(zhi)療(liao)，它占了轉(zhuan)移(yi)性疾(ji)病和(he)死(si)亡病例(li)的(de)不(bu)成比(bi)例的(de)多(duo)數(shu)。在80%的(de)TNBCs中(zhong)觀(guan)察到高FRα組(zu)織表(biao)達(da)，使(shi)其(qi)成為這種乳腺(xian)癌類型(xing)中(zhong)壹個(ge)有吸(xi)引(yin)力(li)的治(zhi)療靶(ba)點。乳腺(xian)癌（包括TNBCs）的(de)FRα表達與(yu)高(gao)組(zu)織學(xue)分級(ji)和(he)晚期(qi)以(yi)及由Ki-67表達確定(ding)的(de)高增殖活(huo)性顯(xian)著相(xiang)關。 FRα的過(guo)表達也與(yu)無(wu)病生存(cun)期(qi)較(jiao)差(cha)顯(xian)著相(xiang)關。此外，在原(yuan)發(fa)腫瘤(liu)和局部及遠(yuan)處(chu)轉(zhuan)移(yi)之間觀(guan)察到高FRα表達的相(xiang)關性，表(biao)明(ming)大(da)多(duo)數(shu)轉(zhuan)移(yi)性疾(ji)病可(ke)能(neng)通(tong)過抗FRα療法(fa)進行治療(liao)，前提是原發(fa)腫瘤(liu)顯(xian)示出過(guo)表(biao)達。

這(zhe)些跨多(duo)種(zhong)癌細(xi)胞(bao)類型(xing)的(de)研(yan)究(jiu)表明(ming)，靶(ba)向這(zhe)種(zhong)腫(zhong)瘤(liu)相(xiang)關抗原可(ke)能(neng)為缺(que)乏(fa)新(xin)型(xing)治療(liao)選擇(ze)的患者群體(ti)提供臨床益(yi)處(chu)。在(zai)正常組(zu)織中(zhong)FRα的低(di)表達(da)和受(shou)限(xian)分布(bu)，以(yi)及存(cun)在其(qi)他(ta)可(ke)處(chu)理(li)葉酸(suan)的葉酸(suan)轉(zhuan)運(yun)蛋(dan)白(bai)，可(ke)能(neng)表明(ming)靶(ba)向FRα不(bu)會限(xian)制所(suo)有葉(ye)酸(suan)攝(she)取，也不(bu)會影(ying)響(xiang)正常(chang)細(xi)胞(bao)的(de)存(cun)活(huo)或(huo)增殖，或(huo)損(sun)害正(zheng)常組(zu)織的(de)穩(wen)態(tai)。 FRα在上(shang)皮(pi)性(xing)癌的血(xue)液(ye)可及的(de)基底(di)和(he)側(ce)膜中(zhong)的過(guo)表達(da)，以(yi)及其(qi)對(dui)腫瘤(liu)細胞(bao)生長(chang)和增殖的貢獻，表明(ming)靶(ba)向FRα是壹種(zhong)有吸(xi)引(yin)力(li)且潛在(zai)無(wu)毒(du)的(de)治療(liao)途(tu)徑。

圖(tu) 1 FRα介(jie)導的葉酸(suan)內化和癌(ai)癥信(xin)號調節的(de)模(mo)型。1) 葉(ye)酸(suan)與FRα結(jie)合(he)可通(tong)過GP130共(gong)受(shou)體(ti)介(jie)導(dao)的(de)jak依賴(lai)性過(guo)程誘(you)導STAT3活(huo)化。2) FRα可能(neng)與LYN酪氨(an)酸(suan)激酶形(xing)成大(da)分子(zi)復(fu)合物，有報道稱其可調(tiao)控(kong)PEAK1的磷酸(suan)化，促進(jin)ERK和(he)STAT3的活(huo)化。3) GPI錨定(ding)的(de)FRα內化於小(xiao)泡囊內形(xing)成早(zao)期(qi)內體，內體酸(suan)化後與(yu)溶酶體融(rong)合釋(shi)放FRα和(he)葉酸(suan)。然後，FRα被轉(zhuan)移(yi)到細胞(bao)核(he)中(zhong)，直接(jie)作(zuo)為轉(zhuan)錄因(yin)子。4) FRα作(zuo)為葉酸(suan)轉(zhuan)運(yun)體(ti)；快速(su)增殖的細胞(bao)需(xu)要攝(she)入足(zu)夠的(de)葉酸(suan)來(lai)進行單碳(tan)代謝(xie)反(fan)應(ying)和(he)DNA的(de)生物(wu)合(he)成、修(xiu)復(fu)和甲基化。

FRα在癌(ai)癥中(zhong)的臨床應(ying)用(yong)

診斷(duan)標(biao)誌物(wu)：腫瘤(liu)組(zu)織中(zhong)的FRα高(gao)表達(da)可通(tong)過免疫組(zu)化（IHC）或(huo)液(ye)體活(huo)檢(jian)檢(jian)測，用(yong)於卵巢(chao)癌(ai)等癌癥的分型(xing)與(yu)預後評(ping)估(gu)。

靶(ba)向治(zhi)療(liao)：

• 抗體藥物偶聯(lian)物(wu)（ADC）：

Mirvetuximab soravtansine（2022年(nian)FDA批(pi)準(zhun)）：靶(ba)向FRα的(de)ADC，用(yong)於葉酸(suan)受(shou)體(ti)陽性的(de)鉑耐藥卵巢(chao)癌(ai)，通(tong)過抗FRα抗體攜(xie)帶(dai)微管抑(yi)制劑(ji)，實現精(jing)準殺傷(shang)。藥物由靶(ba)向葉(ye)酸(suan)受(shou)體(ti)α（FRα）的(de)單克(ke)隆(long)抗體（M9346A）通(tong)過可裂解二(er)硫(liu)鍵(jian)連(lian)接(jie)子與(yu)基因(yin)毒(du)性(xing)化合物(wu)DM4（又稱(cheng)索(suo)拉(la)凡星或(huo)拉(la)凡(fan)星）共(gong)價(jia)結(jie)合(he)而成。該藥物中(zhong)抗體與(yu)DM4的偶(ou)聯(lian)比(bi)例為3.5:1。

圖(tu) 2 Mirvetuximab soravtansine 治(zhi)療機制

• CAR-T細胞(bao)療(liao)法(fa)：臨床試驗中(zhong)探(tan)索(suo)FRα靶(ba)點的(de)CAR-T治(zhi)療(liao)實體(ti)瘤(liu)。

• 葉酸(suan)偶聯藥物：利用(yong)FRα介導(dao)的內吞作(zuo)用(yong)，將(jiang)化療藥物或(huo)影(ying)像(xiang)劑(ji)靶(ba)向遞送(song)至腫(zhong)瘤(liu)（如(ru)Vintafolide，曾(zeng)用(yong)於卵巢(chao)癌(ai)和(he)肺癌研(yan)究(jiu)）。

圖(tu) 3 Potential treatment approaches targeting FRα

斯達特提供FRα 抗體，用(yong)於FRα 檢(jian)測

Human folate receptor alpha Recombinant Rabbit mAb (SDT-719-684) （貨號：S0B2388）

驗證數據(ju)：

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human ovarian cancer (case 1).

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human ovarian cancer (case 2). 

其他(ta)熱(re)門(men)CDx抗體

杭(hang)州(zhou)斯達特 誌在(zai)為全(quan)球(qiu)生命(ming)科(ke)學(xue)行業提供優質(zhi)的(de)抗體、蛋(dan)白(bai)、試(shi)劑(ji)盒(he)等產品(pin)及研(yan)發(fa)服務(wu)。依托(tuo)多(duo)個(ge)開發(fa)平臺(tai)：重(zhong)組(zu)兔單抗、重(zhong)組(zu)鼠(shu)單抗、快速(su)鼠(shu)單抗、重(zhong)組(zu)蛋(dan)白(bai)開發(fa)平臺(tai)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正(zheng)式通(tong)過歐盟(meng)98/79/EC認(ren)證、ISO9001認證、ISO13485。

跟著斯達特學(xue)靶(ba)點：人(ren)類葉(ye)酸(suan)受(shou)體(ti)α（FRα）