琥(hu)珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)：解鎖(suo)線粒(li)體能(neng)量(liang)代謝(xie)的神奇(qi)鑰匙

在細(xi)胞的(de)微(wei)觀世(shi)界裏(li)，線(xian)粒(li)體如(ru)同(tong)精密(mi)運轉(zhuan)的(de)能量(liang)工(gong)廠(chang)，而(er)壹種(zhong)名(ming)為(wei) "琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)" 的生(sheng)物(wu)化(hua)學(xue)過(guo)程，正(zheng)逐漸揭(jie)開其(qi)調(tiao)控能量(liang)代謝(xie)的神秘面(mian)紗(sha)。這種(zhong)由代謝(xie)產物(wu)介(jie)導的(de)賴氨(an)酸修飾，如(ru)同細(xi)胞內(nei)的 "分(fen)子(zi)開關(guan)"，在腫(zhong)瘤、肝臟疾(ji)病(bing)、神經(jing)退(tui)行(xing)性(xing)疾(ji)病(bing)等多(duo)個領域(yu)展(zhan)現(xian)出非(fei)凡(fan)的調(tiao)控力量(liang)，為(wei)現(xian)代醫學(xue)研(yan)究(jiu)開辟(pi)了(le)全(quan)新(xin)的視(shi)角(jiao)。

壹、從(cong)偶(ou)然發(fa)現(xian)到機制(zhi)解密(mi)：琥珀酰化(hua)的(de)前(qian)世今生(sheng)

2010年(nian)，芝加(jia)哥(ge)大(da)學(xue)趙(zhao)英(ying)明教(jiao)授團(tuan)隊(dui)的壹(yi)項突破(po)性(xing)研(yan)究(jiu)，將(jiang)琥(hu)珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)（Lysine succinylation，Ksucc）帶(dai)入(ru)科(ke)學界的視(shi)野。與(yu)傳統(tong)的甲(jia)基化(hua)、乙(yi)酰(xian)化(hua)修(xiu)飾(shi)不同(tong)，這種(zhong)新(xin)型翻(fan)譯後修(xiu)飾(shi)能引發更(geng)顯(xian)著的蛋白(bai)質(zhi)結(jie)構(gou)與功能改變(bian)，其(qi)底(di)物(wu)琥(hu)珀酰輔(fu)酶(mei) A 的來源(yuan) —— 線(xian)粒(li)體三(san)羧酸循環(huan)（TCA 循環(huan)），賦予了(le)它與能量(liang)代謝(xie)的天然聯(lian)系(xi)。

Illustration of chemical structures of lysine, acetyllysine, succinyllysine and methylmalonyllysine residues.

早期研(yan)究(jiu)認(ren)為(wei)，琥珀酰化(hua)是線粒(li)體內(nei)依(yi)賴琥(hu)珀酰輔(fu)酶(mei) A 濃度(du)和(he) pH 值(zhi)的非(fei)酶(mei)促過(guo)程。然而(er)隨(sui)著研(yan)究(jiu)深(shen)入(ru)，壹(yi)個復雜的酶(mei)調(tiao)控網絡(luo)逐漸清(qing)晰(xi)：p300/CBP、α-KGDHC 等作(zuo)為(wei) "書(shu)寫者(zhe)"（Writer）催(cui)化(hua)修(xiu)飾(shi)發生(sheng)，而(er) SIRT5、SIRT7 等(deng) "橡(xiang)皮擦"（Eraser）則負(fu)責動(dong)態(tai)去除(chu)修(xiu)飾。這種(zhong)非(fei)酶(mei)促與(yu)酶(mei)促機制(zhi)的協(xie)同作(zuo)用(yong)，揭示(shi)了(le)細(xi)胞內(nei)代謝(xie)調(tiao)控的精細(xi)平衡(heng)。

二、多(duo)領域探(tan)索：琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)的廣泛調(tiao)控作(zuo)用(yong)

（壹）腫(zhong)瘤戰場的代謝(xie)調(tiao)控新(xin)靶(ba)點

在(zai)腫(zhong)瘤研(yan)究(jiu)領域，琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)展現(xian)出雙(shuang)重調(tiao)控角(jiao)色：

• 膠質母細(xi)胞瘤：KAT2A 與 α-KGDH 復合(he)體形(xing)成(cheng)的核(he)內琥珀酰轉(zhuan)移(yi)酶(mei)，通過(guo)提升組蛋白(bai) H3K79 琥(hu)珀酰化(hua)水(shui)平(ping)，精準(zhun)調(tiao)控基因(yin)表達(da)並(bing)促(cu)進(jin)腫(zhong)瘤生長。

• 肝癌(ai)：OXCT1 作(zuo)為(wei)新(xin)型琥(hu)珀酰基轉(zhuan)移(yi)酶(mei)，通過(guo)修飾(shi) LACTB K284 位點抑(yi)制(zhi)其(qi)蛋白(bai)酶(mei)活性(xing)，增強線粒(li)體功能從(cong)而(er)推(tui)動(dong)肝(gan)癌(ai)進展(zhan)。

• 肺腺癌(ai)：SUCLG2 的琥(hu)珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)通過(guo)抑(yi)制(zhi)泛素(su)化(hua)降解，增強蛋白(bai)穩定(ding)性(xing)並誘導線(xian)粒(li)體代謝(xie)重編(bian)程，成(cheng)為(wei)腫(zhong)瘤代謝(xie)調(tiao)控的關鍵節點。

Succinate and succinylation in immunity. (A) The scheme of the TCA cycle. (B) Succinate and succinylation play multi faceted roles in the tumor microenvironment including macrophage (TAM, tumor-associated macrophage) polarization, T cell growth and differentiation, dendritic cell antigen processing capacity, follicular B cell activation and B cell antibody response, and tumor metastasis.

（二(er)）肝臟(zang)代謝(xie)的分子(zi)密碼(ma)

在肝臟疾(ji)病(bing)研(yan)究(jiu)中，琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)揭示(shi)了(le)代謝(xie)穩態(tai)的調(tiao)控機制(zhi)：

• 尿(niao)素循環(huan)：SIRT5 缺(que)失(shi)導致(zhi) ASS1 K112 琥珀酰化(hua)水(shui)平(ping)升高(gao)，直(zhi)接(jie)影響氨(an)解(jie)毒功能，為(wei)高(gao)氨(an)血癥的(de)治療(liao)提(ti)供新(xin)方向(xiang)。

• 急(ji)性(xing)肝損(sun)傷(shang)：SIRT5 通(tong)過去(qu)琥(hu)珀酰化(hua) ALDH2 K385 位點，恢復其(qi)酶(mei)活性(xing)並抑制(zhi)線粒(li)體氧(yang)化(hua)應(ying)激(ji)，成為(wei)乙酰氨(an)基酚(fen)中毒(du)的潛在保(bao)護(hu)機制(zhi)。

（三）神(shen)經退(tui)行(xing)性(xing)疾(ji)病(bing)的微(wei)觀線(xian)索

阿爾(er)茨海默病(bing)（AD）研(yan)究(jiu)中，琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)揭示(shi)了(le)全(quan)新(xin)的分(fen)子(zi)病(bing)理機制(zhi)：

• AD 患者腦(nao)組織(zhi)中(zhong)，tau 蛋白(bai)與(yu) APP 的琥(hu)珀酰化(hua)水(shui)平(ping)改變(bian)與(yu)疾(ji)病(bing)進展(zhan)呈動(dong)態(tai)關聯(lian)，線粒(li)體蛋白(bai)的(de)廣泛修(xiu)飾提(ti)示(shi)能(neng)量(liang)代謝(xie)紊亂(luan)的核(he)心(xin)作(zuo)用(yong)。

• 鎘(ge)暴露(lu)誘導的(de) AD 樣病(bing)理中(zhong)，SIRT5 通過(guo)去琥珀酰化(hua) RAB7A 維(wei)持自(zi)噬流正(zheng)常(chang)，為(wei)重金(jin)屬神經毒性(xing)的幹預(yu)提供了(le)靶(ba)點。

（四(si)）代謝(xie)性(xing)疾(ji)病(bing)的能(neng)量(liang)代謝(xie)重塑(su)

在糖(tang)尿(niao)病(bing)性(xing)心肌病(bing)研(yan)究(jiu)中，SIRT5 通過去(qu)琥(hu)珀酰化(hua) CPT2 K424 位點，恢復脂肪酸代謝(xie)關鍵酶(mei)活性(xing)，有效(xiao)緩解(jie)心(xin)肌脂毒性(xing)，為(wei)代謝(xie)性(xing)心臟損(sun)傷(shang)提(ti)供了(le)代謝(xie)調(tiao)控新(xin)策略。

（五(wu)）植(zhi)物(wu)逆境的(de)生存策略

植(zhi)物(wu)研(yan)究(jiu)領域同樣(yang)展(zhan)現(xian)了(le)琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)的跨(kua)物(wu)種(zhong)調(tiao)控魅(mei)力：棉(mian)花應(ying)對(dui)黃萎(wei)病(bing)感染時，GhPSB27 蛋白(bai)的(de) Khib/Ksuc 雙(shuang)重修(xiu)飾通(tong)過(guo)調(tiao)節光合作(zuo)用(yong)與活(huo)性(xing)氧代謝(xie)，實現(xian)抗(kang)病(bing)性(xing)與產量(liang)的(de)平衡，為(wei)作(zuo)物(wu)改良(liang)提(ti)供了(le)新(xin)視(shi)角(jiao)。

三、未來展(zhan)望(wang)：從(cong)單(dan)壹修飾到網絡(luo)調(tiao)控

隨(sui)著質譜技(ji)術(shu)的(de)革新(xin)，琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)的研(yan)究(jiu)已從(cong)單(dan)壹靶(ba)點分(fen)析(xi)邁向系(xi)統(tong)生物(wu)學(xue)層(ceng)面(mian)。當前(qian)研(yan)究(jiu)熱點正(zheng)逐漸聚(ju)焦於(yu)修飾間的 "串擾(rao)"（Crosstalk）：如 SUCLG2 的(de)琥珀酰化(hua)通(tong)過(guo)抑制(zhi)泛素(su)化(hua)增強穩定(ding)性(xing)，揭示了(le)翻(fan)譯後修(xiu)飾(shi)網絡(luo)的復雜互作(zuo)。這種(zhong)多(duo)維(wei)度(du)調(tiao)控機制(zhi)的解(jie)析(xi)，將(jiang)為(wei)疾(ji)病(bing)治療(liao)提供更(geng)立(li)體的(de)靶(ba)點網絡(luo)。

作(zuo)為(wei)修飾抗(kang)體領(ling)域(yu)的超(chao)勢(shi)力新(xin)星，杭州斯(si)達(da)特依(yi)托專(zhuan)有兔(tu)單B細(xi)胞抗(kang)體開發(fa)平臺，自(zi)主開發(fa)的琥珀酰化(hua)泛(fan)抗(kang)體（貨號(hao)：S0B1272）具有特異(yi)性(xing)強，親(qin)和(he)力強，批件穩定(ding)性(xing)壹致等優勢(shi)，可為(wei)國內外(wai)科(ke)研(yan)團(tuan)隊(dui)提供精準(zhun)的修飾(shi)研(yan)究(jiu)解決方案。

在生(sheng)命(ming)科(ke)學的(de)版圖(tu)上，琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)如同(tong)壹(yi)塊(kuai)關(guan)鍵拼圖(tu)，正(zheng)在線粒(li)體能(neng)量(liang)代謝(xie)與疾(ji)病(bing)調(tiao)控的畫卷中(zhong)勾(gou)勒出清(qing)晰(xi)的輪廓。隨(sui)著研(yan)究(jiu)的深(shen)入(ru)，這個曾經(jing)的(de) "新(xin)型修(xiu)飾(shi)" 有望(wang)成為(wei)連(lian)接代謝(xie)紊亂(luan)與疾(ji)病(bing)發生(sheng)的核(he)心樞紐，為(wei)人(ren)類(lei)攻(gong)克重大(da)疾(ji)病(bing)提供源源(yuan)不斷(duan)的(de)創新(xin)靈感。從(cong)細(xi)胞能(neng)量(liang)工(gong)廠(chang)到疾(ji)病(bing)治療(liao)前線(xian)，琥珀酰化(hua)修(xiu)飾(shi)的探(tan)索之旅，正(zheng)帶(dai)領(ling)我(wo)們走向更(geng)精準(zhun)的醫學(xue)未來。