RBP4生物(wu)學(xue)功(gong)能全解析(xi)：從(cong)胰島素(su)抵抗到(dao)腎(shen)臟損(sun)傷的(de)跨(kua)領域調控(kong)機制

RBP4是(shi)視(shi)黃醇結合(he)蛋白(bai)（RBP）家(jia)族(zu)的(de)分(fen)泌(mi)型(xing)成員，由181個氨基(ji)酸組成，分(fen)子(zi)量(liang)約(yue)21 kDa，含有壹個(ge)β-桶(tong)狀(zhuang)結構域，可(ke)特異性(xing)結合(he)壹分(fen)子(zi)全反式(shi)視(shi)黃醇（維生素(su)A活性(xing)形(xing)式(shi)）。其(qi)基(ji)因(yin)定(ding)位(wei)於(yu)染(ran)色(se)體(ti)10q23-q24，通過X射(she)線(xian)衍射(she)已(yi)解析(xi)其(qi)三維結構。

RBP4主要由肝細胞(bao)合(he)成（占(zhan)比80%以(yi)上(shang)），同(tong)時脂肪組織(zhi)也貢(gong)獻15%-30%的(de)合(he)成量。其(qi)與視(shi)黃醇結合(he)形(xing)成復(fu)合(he)物(wu)後(hou)，通過與甲(jia)狀腺(xian)素(su)運載(zai)蛋白(bai)（TTR）結合(he)穩(wen)定(ding)結構，經(jing)血(xue)液(ye)運輸(shu)至視網(wang)膜(mo)、腎(shen)臟等(deng)靶組織(zhi)，並通過靶細胞(bao)膜(mo)上(shang)的(de)STRA6受(shou)體(ti)介(jie)導(dao)視(shi)黃醇的(de)攝(she)取(qu)；該(gai)蛋白(bai)半(ban)衰(shuai)期(qi)較(jiao)短(duan)（3-12小時），相比前白(bai)蛋白(bai)能(neng)更(geng)靈(ling)敏(min)地反(fan)映肝腎(shen)功(gong)能變化，適(shi)用於動態監測(ce)代謝(xie)異常或(huo)器官(guan)損(sun)傷。

RBP4生物(wu)學(xue)功(gong)能

壹、代謝(xie)調控與(yu)疾病關聯

1. 胰島素(su)抵抗與(yu)2型(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)

RBP4是(shi)2型(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)（T2DM）的(de)關鍵生物(wu)標(biao)誌物(wu)，其(qi)機制包括(kuo)：①誘導(dao)胰(yi)島(dao)素(su)抵抗——抑(yi)制骨(gu)骼(ge)肌(ji)IRS1/PI3K通路，減(jian)少GLUT4轉(zhuan)位(wei)，阻(zu)礙葡(pu)萄糖(tang)攝(she)取(qu)；激(ji)活(huo)脂肪組織(zhi)JAK2/STAT5通路，促(cu)炎(yan)因子(zi)（TNF-α、IL-6）釋(shi)放；②直(zhi)接(jie)損傷β細胞(bao)——與(yu)STRA6受(shou)體(ti)結合(he)，激(ji)活(huo)JAK2/STAT1通路，抑制轉(zhuan)錄因子(zi)Isl-1，減(jian)少胰島(dao)素(su)合(he)成。此外，RBP4基(ji)因(yin)多態性(xing)（-803GA）增(zeng)加(jia)患(huan)病風(feng)險，其(qi)血漿水平(ping)升(sheng)高獨(du)立於HOMA-IR，反映β細胞(bao)功(gong)能損傷。

圖1 RBP4 在(zai)胰島(dao)素(su)抵抗中(zhong)的(de)分(fen)子(zi)機制

2. 非酒精性(xing)脂肪肝病（NAFLD）

RBP4通過抑制脂肪酸氧(yang)化基(ji)因(yin)（如(ru)CPT1A）表達，加(jia)劇(ju)肝臟脂質蓄(xu)積(ji)，促(cu)進NAFLD進程(cheng)。在(zai)非酒精性(xing)脂肪肝病（NAFLD）的(de)小鼠模型(xing)中(zhong)，肝臟RBP4 mRNA表達異(yi)常升(sheng)高(gao)，並且與肝臟甘油三酯積(ji)累呈(cheng)正(zheng)相關

二、心血管(guan)疾病機制

1.動脈(mai)粥樣硬(ying)化

炎(yan)癥反(fan)應：RBP4水平(ping)升(sheng)高與(yu)全身性(xing)炎(yan)癥標(biao)誌物(wu)增(zeng)加(jia)相關，可能通過激活(huo)炎(yan)癥信號(hao)通路，如(ru)JNK和(he)STAT1，促(cu)進炎(yan)癥細胞(bao)的(de)活化和(he)炎(yan)癥因(yin)子的(de)釋(shi)放，加劇(ju)血管(guan)壁的(de)炎(yan)癥反(fan)應，從(cong)而(er)促(cu)進動脈(mai)粥樣硬(ying)化斑(ban)塊的(de)形(xing)成和發展。

內皮(pi)功(gong)能障礙(ai)：RBP4可能影(ying)響內皮(pi)細胞(bao)功(gong)能，導致(zhi)內皮(pi)依賴(lai)性(xing)血(xue)管(guan)舒(shu)張(zhang)功(gong)能受(shou)損(sun)，增加血管(guan)的(de)收縮性(xing)和(he)血(xue)流阻(zu)力，為(wei)動脈(mai)粥樣硬(ying)化的(de)發生創造(zao)有利(li)條(tiao)件(jian)。

泡沫細胞(bao)形(xing)成：RBP4能夠促(cu)進巨(ju)噬細胞(bao)中(zhong)膽(dan)固(gu)醇的(de)攝(she)取(qu)和(he)積(ji)累，增(zeng)加泡(pao)沫細胞(bao)的(de)形(xing)成，這是(shi)動(dong)脈(mai)粥樣硬(ying)化斑(ban)塊的(de)核(he)心(xin)成分(fen)，加(jia)速了斑(ban)塊的(de)進展。

氧(yang)化應(ying)激：RBP4可能增加氧(yang)化應(ying)激水平(ping)，導(dao)致血(xue)管內皮(pi)細胞(bao)和(he)平(ping)滑肌(ji)細胞(bao)的(de)損傷，促(cu)進脂質過氧(yang)化和(he)低密度脂蛋白(bai)的(de)氧(yang)化修(xiu)飾，進壹步(bu)加(jia)劇(ju)動脈(mai)粥樣硬(ying)化的(de)發展。

圖(tu)2 RBP4在(zai)巨(ju)噬細胞(bao)膽(dan)固(gu)醇攝(she)取(qu)和(he)泡(pao)沫細胞(bao)形(xing)成中(zhong)的(de)分(fen)子(zi)機制示(shi)意(yi)圖

2.冠心病(bing)與(yu)高血壓

血(xue)漿RBP4水平(ping)與(yu)冠狀動(dong)脈(mai)狹窄程(cheng)度正(zheng)相關，可作為(wei)預後(hou)標(biao)誌物(wu)。抑(yi)制內皮(pi)型(xing)壹氧(yang)化氮合(he)酶(mei)（eNOS），減(jian)少NO生成，導致血(xue)管(guan)舒(shu)張(zhang)功(gong)能受(shou)損(sun)，血壓升(sheng)高,血管(guan)功(gong)能異常。

三(san)、維生素(su)A轉(zhuan)運與生理功(gong)能

1.視黃醇運(yun)輸(shu)機制

RBP4-視黃醇復(fu)合(he)物(wu)形(xing)成：RBP4在(zai)肝臟中(zhong)與(yu)視黃醇（維生素(su)A活性(xing)形(xing)式(shi)）結合(he)，形(xing)成RBP4-視黃醇復(fu)合(he)物(wu)，並與血(xue)漿轉(zhuan)運蛋白(bai)TTR（甲(jia)狀腺(xian)素(su)運載(zai)蛋白(bai)）結合(he)形(xing)成穩定三(san)聚(ju)體(ti)，防(fang)止腎(shen)濾過丟失。

受(shou)體(ti)識別與(yu)結合(he)：復(fu)合(he)物(wu)通過血液(ye)循環運(yun)輸至(zhi)靶組(zu)織(zhi)（如(ru)肝臟、腸(chang)道、脂肪組織(zhi)），通過細胞(bao)膜(mo)受(shou)體(ti)STRB6（刺(ci)激(ji)視(shi)黃酸6）或新發現的(de)RBPR2（RBP4受(shou)體(ti)2）介(jie)導(dao)結合(he)。RBPR2與(yu)Stra6結構相似(si)，含跨(kua)膜結構域，主(zhu)要表達於(yu)肝臟、腸(chang)道及(ji)肥胖脂肪組織(zhi)。

內吞(tun)與視(shi)黃醇釋(shi)放：復(fu)合(he)物(wu)與(yu)受(shou)體(ti)結合(he)後(hou)觸發內吞(tun)作用(yong)，復(fu)合(he)物(wu)進入(ru)細胞(bao)內囊(nang)泡(pao)。在(zai)酸性(xing)環境(jing)中(zhong)，視(shi)黃醇從(cong)RBP4解離並被轉(zhuan)運至細胞(bao)內，而(er)RBP4-TTR復(fu)合(he)物(wu)可(ke)能(neng)被分(fen)選回(hui)細胞(bao)外或降解。

調控(kong)與(yu)功(gong)能：RBPR2介導(dao)的(de)轉(zhuan)運支(zhi)持肝臟視(shi)黃醇儲(chu)存及(ji)代謝(xie)調控，其(qi)表達受(shou)視(shi)黃醇及(ji)RA（視黃酸）負(fu)反饋(kui)調節，與肝內視(shi)黃醇水平(ping)呈(cheng)負(fu)相關。肥胖時，脂肪組織(zhi)RBPR2上(shang)調(tiao)可能參(can)與RBP4的(de)局(ju)部作用(yong)，影(ying)響胰(yi)島素(su)抵抗。

圖(tu)3 RBP4結合(he)基(ji)序(xu)與(yu)視(shi)黃醇攝(she)取(qu)、儲(chu)存和分(fen)布的(de)示(shi)意(yi)圖

2.視(shi)覺與(yu)上(shang)皮(pi)功(gong)能

視網(wang)膜(mo)色(se)素(su)上(shang)皮(pi)細胞(bao)通過STRA6受(shou)體(ti)釋(shi)放視黃醇，維持光(guang)感(gan)受(shou)器功(gong)能，缺乏導致夜(ye)盲(mang)癥。

四、腎(shen)臟疾病標(biao)誌物(wu)

尿(niao)液(ye)RBP4水平(ping)與(yu)腎(shen)小球濾過率(lv)（GFR）負(fu)相關，是(shi)早(zao)期糖(tang)尿(niao)病(bing)腎(shen)病和(he)IgA腎(shen)病的(de)敏感(gan)指(zhi)標(biao)。尿液(ye)中(zhong)的(de)RBP4（uRBP4）水平(ping)在(zai)某些(xie)類(lei)型(xing)的(de)GDs（如(ru)FSGS、MN、MPGN和(he)IgAN）中(zhong)顯著(zhu)升(sheng)高(gao)，能夠有效(xiao)且獨立地預測(ce)腎(shen)功(gong)能喪失，尤(you)其(qi)是(shi)在(zai)患者(zhe)藥(yao)物(wu)穩(wen)定(ding)後(hou)的(de)6個月內。

Kalantari等(deng)人(ren)的(de)研究(jiu)發現，uRBP4與(yu)其(qi)他10種(zhong)蛋白(bai)組(zu)成的(de)標(biao)誌物(wu)可(ke)以(yi)預測(ce)IgAN的(de)嚴重(zhong)程(cheng)度（與(yu)牛津(jin)分(fen)類(lei)相比，敏感(gan)性(xing)80%，特異性(xing)100%）。Zhang等(deng)人(ren)觀(guan)察(cha)到(dao)，FSGS患(huan)者(zhe)中(zhong)uRBP4水平(ping)與(yu)血清肌(ji)酐濃(nong)度、蛋白(bai)尿(niao)程(cheng)度和(he)急(ji)性(xing)腎(shen)小管間質損(sun)傷的(de)程(cheng)度呈(cheng)正(zheng)相關。Araumi的(de)研究(jiu)表明(ming)，uRBP4與(yu)尿(niao)液(ye)中(zhong)的(de)SH3結構域結合(he)谷氨(an)酸富集(ji)樣蛋白(bai)3（uSH3BGRL3）的(de)組合(he)可(ke)以(yi)區分(fen)MCD和(he)糖(tang)尿(niao)病(bing)腎(shen)病（DKD）。

圖(tu)4 慢性(xing)腎(shen)功(gong)能衰(shuai)竭(jie)時(shi)，血清中(zhong)視(shi)黃醇和(he)RBP4水平(ping)升(sheng)高

展望(wang)

RBP4作(zuo)為(wei)壹種(zhong)關鍵的(de)因子(zi)，在(zai)多種代謝(xie)性(xing)疾病和(he)心(xin)血(xue)管疾病的(de)發生發展中(zhong)扮(ban)演著(zhe)重要角色。它通過影(ying)響胰(yi)島素(su)抵抗、炎(yan)癥反(fan)應、氧(yang)化應(ying)激和脂質代謝(xie)，與2型(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)、非酒精性(xing)脂肪肝病、動(dong)脈(mai)粥樣硬(ying)化、冠心病(bing)和(he)高血壓等(deng)疾病密(mi)切(qie)相關。此外，RBP4在(zai)腎(shen)臟疾病中(zhong)的(de)作用(yong)也日益(yi)受(shou)到(dao)關註，尿液(ye)中(zhong)的(de)RBP4水平(ping)可(ke)以作(zuo)為(wei)早期(qi)糖(tang)尿(niao)病(bing)腎(shen)病和(he)IgA腎(shen)病的(de)敏感(gan)指(zhi)標(biao)。未(wei)來(lai)的(de)研究(jiu)應進壹步(bu)探索RBP4在(zai)這些(xie)疾病中(zhong)的(de)具(ju)體(ti)機制，並驗(yan)證(zheng)其(qi)作為(wei)生物(wu)標(biao)誌物(wu)的(de)潛(qian)力(li)，以期為(wei)疾病的(de)早期(qi)診(zhen)斷、預後(hou)評(ping)估和治(zhi)療(liao)幹(gan)預提(ti)供新的(de)依據(ju)。

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靈(ling)敏(min)度：0.038 ng/ml

Range：0.125 ng/mL – 8 ng/mL

回(hui)收率(lv)：Cell culture supernatant: 101%；Serum: 94%；Plasma: 105%

精確(que)度：Intra-assay: 4.6%；Inter-assay: 5.9%

標(biao)準(zhun)曲線(xian)

線(xian)性(xing)度（人(ren)血(xue)清樣本(ben)）

線(xian)性(xing)度（人(ren)血(xue)漿樣(yang)本）

線(xian)性(xing)度（猴(hou)血(xue)清樣本(ben)）

與友商(shang)性(xing)能(neng)比(bi)較(jiao)

驢(lv)&馬交叉(cha)反應(ying)