ADC藥物(wu)之(zhi)Payload簡介(jie)

在(zai)癌(ai)癥治(zhi)療的(de)"軍(jun)備競賽(sai)"中，抗體(ti)偶(ou)聯(lian)藥物(wu)（ADC）的(de)精準(zhun)性(xing)和殺傷(shang)力(li)改寫(xie)戰場(chang)規(gui)則(ze)。目(mu)前已(yi)有十(shi)幾種ADC藥物(wu)獲(huo)批(pi)上市(shi)，數(shu)百項(xiang)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)正如(ru)火(huo)如(ru)荼(tu)，探(tan)索新靶點(dian)和適(shi)應(ying)癥。這(zhe)場(chang)革(ge)命的(de)背後，是(shi)四(si)大(da)核(he)心技(ji)術(shu)突(tu)破：靶(ba)點驗證、抗體(ti)優(you)化、偶聯(lian)升(sheng)級、載(zai)荷(he)創新。其(qi)中(zhong)，有(you)效(xiao)載(zai)荷(he)的(de)多樣性更是(shi)ADC未(wei)來(lai)進(jin)化(hua)的(de)關鍵引擎。

壹、載(zai)荷(he)進(jin)化(hua)論(lun)：

傳統ADC的(de)載(zai)荷(he)如(ru)同(tong)"單壹彈頭(tou)"：微(wei)管(guan)抑制劑（如(ru)MMAE）和DNA烷化(hua)劑（如(ru)卡(ka)奇(qi)黴(mei)素(su)）占(zhan)據(ju)主導(dao)地(di)位。但近年(nian)來(lai)，拓撲異(yi)構酶1抑制劑的(de)崛起打破了(le)這(zhe)壹格局。Enhertu®（DS-8201a）和Trodelvy®（IMMU-132）的(de)成功(gong)，證明(ming)非傳統載(zai)荷(he)的(de)潛(qian)力(li)。這(zhe)些(xie)創新得(de)益(yi)於(yu)連接子(zi)技(ji)術(shu)的(de)突(tu)破，允(yun)許更高(gao)的(de)藥物(wu)-抗體(ti)比(bi)（DAR）、更穩(wen)定(ding)的(de)載(zai)荷(he)附著(zhe)，以(yi)及更強(qiang)的(de)"旁(pang)觀者效(xiao)應(ying)"。

ADC有效(xiao)載(zai)荷(he)作(zuo)用機制、旁(pang)觀者效(xiao)應(ying)、相(xiang)關毒(du)性(xing)及藥物(wu)例(li)子(zi)

二、拓撲(pu)異構酶抑制劑：DNA修復工(gong)地(di)的(de)"破壞(huai)者"

拓撲異構酶是(shi)控制DNA超(chao)螺旋結構的(de)"維修工(gong)"，抑制劑則(ze)通過(guo)阻(zu)斷(duan)其(qi)修(xiu)復機制引(yin)發(fa)DNA斷(duan)裂，最終(zhong)誘導癌(ai)細(xi)胞雕(diao)亡。盡(jin)管拓(tuo)撲(pu)異(yi)構酶抑制劑的(de)效(xiao)力(li)比(bi)微管(guan)抑制劑低(di)百倍，但ADC結構改良解決(jue)了(le)這(zhe)壹問題(ti)：

喜(xi)樹(shu)堿(jian)（CPT）家族

• Enhertu®：搭(da)載(zai)DXd（exatecan衍(yan)生物(wu)），DAR高(gao)達(da)8，骨髓毒(du)性(xing)顯(xian)著降(jiang)低(di)。

• PRO1184/PRO1160：采用親(qin)水連接子(zi)，突(tu)破疏(shu)水(shui)性(xing)限(xian)制，增強旁(pang)觀者效(xiao)應(ying)。

• AZD8205：exatecan衍(yan)生物(wu)AZ'0132，靶(ba)向B7-H4，展(zhan)現(xian)廣譜(pu)潛(qian)力(li)。

• 伊(yi)立(li)替(ti)康（Irinotecan）家(jia)族(zu)

• Trodelvy®：SN-38與TROP2抗體(ti)偶(ou)聯(lian)，獲(huo)批(pi)治(zhi)療三(san)陰性(xing)乳(ru)腺癌(ai)。

• IMMU-130/140：分別靶向CEACAM5和HLA-DR，拓展(zhan)適(shi)應(ying)癥邊(bian)界。

拓(tuo)撲異構酶2抑制劑示意(yi)圖

三(san)、RNA聚合(he)酶(mei)抑制劑：轉錄(lu)工(gong)廠(chang)的(de)"停擺按鈕(niu)"

l 鵝(e)膏(gao)覃堿（Amanitin）家(jia)族是(shi)天(tian)然(ran)的(de)RNA聚合(he)酶(mei)II抑制劑，能阻(zu)斷(duan)轉(zhuan)錄(lu)過(guo)程。盡(jin)管毒(du)性(xing)劇(ju)烈(lie)，但作(zuo)為ADC載(zai)荷(he)展(zhan)現(xian)出(chu)優(you)勢：

• HDP-101：靶向BCMA的(de)ADC，誘導免(mian)疫原(yuan)性細(xi)胞死(si)亡，與免(mian)疫檢(jian)查點(dian)抑制劑協同(tong)增效(xiao)。

• 其(qi)他探索：雷公藤甲(jia)素(su)、HDAC抑制劑等轉(zhuan)錄(lu)調(tiao)控分子(zi)，正在突(tu)破溶(rong)解度(du)與毒(du)性(xing)瓶頸。

四(si)、Bcl-xL抑制劑：雕(diao)亡天平(ping)的(de)"砝碼調(tiao)控者"

Bcl-xL蛋(dan)白是(shi)癌(ai)細(xi)胞的(de)"存活(huo)開關(guan)"，抑制劑通過(guo)打破促(cu)雕(diao)亡/抗雕(diao)亡平衡(heng)觸發(fa)細(xi)胞死(si)亡：

ABBV-155：B7-H3抗體(ti)與(yu)Bcl-xL抑制劑偶聯(lian)，在(zai)肺(fei)癌和乳腺癌(ai)中展(zhan)現(xian)安全性與療效(xiao)。

五(wu)、免(mian)疫刺(ci)激(ji)載(zai)荷(he)：喚醒免(mian)疫系(xi)統(tong)的(de)"警(jing)報(bao)器"

免(mian)疫檢(jian)查點(dian)抑制劑的(de)成功(gong)啟(qi)發(fa)了(le)新(xin)方向：將STING/TLR激(ji)動劑與抗體(ti)結合(he)，在(zai)腫瘤微環(huan)境精(jing)準(zhun)釋(shi)放，激(ji)活(huo)先天(tian)免(mian)疫：

NJH395/BDC1001：代(dai)表新壹代免(mian)疫刺(ci)激(ji)ADC，有望突(tu)破全(quan)身毒(du)性(xing)限制。

六、未(wei)來(lai)戰場(chang)：載(zai)荷(he)創新的(de)"無限可能"

ADC的(de)載(zai)荷(he)庫正在向更廣(guang)闊領(ling)域(yu)延伸(shen)：

• 拓撲(pu)異(yi)構酶2抑制劑：如(ru)PNU-159682，突(tu)破外(wai)排(pai)轉運限制。

• 激(ji)酶抑制劑：木黃(huang)酮偶聯(lian)物(wu)展(zhan)現(xian)多靶(ba)點潛(qian)力(li)。

• 雙(shuang)彈(dan)頭(tou)設(she)計：核(he)素(su)+細(xi)胞毒(du)素(su)、PROTAC技(ji)術(shu)等跨界組(zu)合(he)。

結語：裝(zhuang)上"智能彈頭"

ADC藥物(wu)的(de)未來(lai)，屬(shu)於(yu)那些敢於(yu)突(tu)破傳統、擁(yong)抱創新的(de)探索者。從拓撲異(yi)構酶抑制劑到RNA聚(ju)合(he)酶(mei)抑制劑，從免(mian)疫刺(ci)激(ji)載(zai)荷(he)到雙(shuang)彈(dan)頭(tou)設(she)計，每(mei)壹類新(xin)型載(zai)荷(he)都在拓展(zhan)ADC的(de)適(shi)應(ying)癥邊(bian)界。隨(sui)著技(ji)術(shu)叠代(dai)，ADC或將真(zhen)正(zheng)成為終(zhong)結癌癥(zheng)的(de)"法寶(bao)"——精準(zhun)制導(dao)、智能殺傷、喚(huan)醒免(mian)疫，為人(ren)類開啟(qi)癌癥(zheng)治(zhi)療的(de)新紀(ji)元(yuan)。