代(dai)謝重(zhong)塑(su)與表觀調控：基於乳(ru)酸(suan)化修飾(shi)的肝(gan)纖(xian)維(wei)化(hua)機(ji)制新解(jie)

本(ben)文聚(ju)焦代(dai)謝重(zhong)編程與表觀遺傳(chuan)修飾(shi)的交(jiao)互作(zuo)用(yong)，以(yi)肝纖(xian)維(wei)化(hua)為(wei)模(mo)型(xing)解(jie)析己(ji)糖(tang)激酶(mei)2（HK2）介導(dao)的乳(ru)酸(suan)化修飾(shi)如何(he)重(zhong)塑(su)染(ran)色(se)質狀(zhuang)態(tai)，調控肝星狀(zhuang)細(xi)胞(bao)（HSC）命(ming)運(yun)決(jue)定(ding)。通(tong)過多(duo)組(zu)學整(zheng)合分析，揭(jie)示(shi)糖酵解(jie)代(dai)謝中(zhong)間產(chan)物(wu)作為(wei)表觀信號(hao)分子的雙重(zhong)功能：既(ji)作(zuo)為(wei)組(zu)蛋(dan)白(bai)乳(ru)酸(suan)化（H3K18la）的直接底物(wu)，又(you)通(tong)過代(dai)謝酶(mei)活(huo)性(xing)調控重(zhong)塑(su)染(ran)色(se)質可(ke)及(ji)性(xing)，為(wei)代(dai)謝驅動(dong)的纖(xian)維(wei)化(hua)病(bing)理(li)進程(cheng)提供創(chuang)新(xin)性(xing)分子(zi)機制闡釋(shi)。

壹(yi)、代謝微(wei)環(huan)境(jing)重(zhong)塑(su)：乳(ru)酸(suan)化的雙(shuang)重(zhong)編碼(ma)效應(ying)

1.1 乳(ru)酸(suan)作為(wei)Warburg效(xiao)應(ying)（即(ji)有氧(yang)糖(tang)酵解(jie)）的(de)關鍵(jian)代謝產物(wu)，通過非(fei)經(jing)典途徑(jing)激活(huo)組(zu)蛋(dan)白(bai)乳(ru)酸(suan)化修飾(shi)酶(mei)復(fu)合體，形成代(dai)謝-表觀遺傳(chuan)調控軸(zhou)

1.2 差異化(hua)乳(ru)酸(suan)化圖譜(pu)重(zhong)塑(su)染(ran)色(se)質三(san)維(wei)結構：H3K18la特(te)異性(xing)富集於纖(xian)維(wei)化(hua)相(xiang)關(guan)基(ji)因啟(qi)動(dong)子區(qu)，激活(huo)轉錄(lu)因子(zi)STAT3入(ru)核(he)信(xin)號(hao)

1.3 代謝中(zhong)間產(chan)物(wu)濃度(du)梯(ti)度驅動(dong)的表觀遺傳(chuan)重(zhong)編程：HK2高表達微(wei)環(huan)境(jing)形成局部(bu)乳(ru)酸(suan)池(chi)，維(wei)持(chi)組(zu)蛋白(bai)去(qu)乙(yi)酰(xian)化(hua)酶(mei)（HDAC）活(huo)性(xing)抑制狀態(tai)

二、肝(gan)星狀(zhuang)細(xi)胞(bao)命(ming)運(yun)決(jue)定(ding)的(de)代謝調控網(wang)絡(luo)

2.1 糖酵解(jie)限速(su)酶(mei)HK2的(de)亞(ya)細(xi)胞(bao)重(zhong)定位(wei)：從(cong)線(xian)粒(li)體(ti)錨定(ding)向(xiang)細(xi)胞(bao)質遊離態(tai)轉變(bian)，增(zeng)強乳(ru)酸(suan)生成與核(he)輸(shu)入效率

2.2 乳(ru)酸(suan)化修飾(shi)的表觀遺傳(chuan)記(ji)憶(yi)效應(ying)：H3K18la通過招(zhao)募(mu)PRC2復合體穩(wen)定(ding)HSC激活(huo)表型，形成正(zheng)反(fan)饋(kui)循(xun)環

2.3 代(dai)謝酶(mei)與表觀修飾(shi)酶(mei)的(de)協(xie)同進化(hua)：PKM2磷(lin)酸(suan)化失活(huo)解(jie)除對LSD1的(de)抑制，增(zeng)強H3K4me2去(qu)甲基(ji)化重(zhong)塑(su)染(ran)色(se)質狀(zhuang)態(tai)

三(san)、靶(ba)向(xiang)代(dai)謝表觀調控的治(zhi)療新(xin)策(ce)略(lve)

3.1 基(ji)於結構生物(wu)學的(de)HK2別構抑制劑設(she)計(ji)：阻(zu)斷(duan)HK2-組(zu)蛋(dan)白(bai)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)界(jie)面(mian)，解(jie)除乳(ru)酸(suan)化修飾(shi)級聯(lian)反(fan)應(ying)

3.2 乳(ru)酸(suan)化特(te)異性(xing)抗體(ti)芯(xin)片(pian)技術：實(shi)現HSC激活(huo)早(zao)期預(yu)警與治(zhi)療響(xiang)應(ying)動(dong)態(tai)監(jian)測(ce)

3.3 代謝重(zhong)塑(su)幹(gan)預(yu)的臨床轉化(hua)潛(qian)力(li)：聯(lian)合mTORC1抑制劑與HDAC激活(huo)劑(ji)重(zhong)塑(su)HSC代(dai)謝表型，突破(po)抗纖(xian)維(wei)化(hua)治(zhi)療瓶頸(jing)

結論(lun)

本(ben)研(yan)究構(gou)建了(le)"代謝中(zhong)間產(chan)物(wu)-表觀修飾(shi)-染(ran)色(se)質重(zhong)塑(su)"的(de)系(xi)統(tong)性(xing)調控網(wang)絡(luo)，闡明(ming)HK2介導(dao)的乳(ru)酸(suan)化修飾(shi)在(zai)肝纖(xian)維(wei)化(hua)病(bing)理(li)進程(cheng)中(zhong)的時(shi)空(kong)特(te)異性(xing)作用(yong)機(ji)制，為(wei)開發基(ji)於代(dai)謝表觀調控的精(jing)準治(zhi)療方(fang)案提供理論(lun)依據(ju)與技術支(zhi)撐(cheng)。該(gai)模(mo)型(xing)可拓展至(zhi)其(qi)他(ta)代(dai)謝相關(guan)疾病領域，為(wei)理(li)解(jie)代(dai)謝重(zhong)編程在(zai)表觀遺傳(chuan)調控中(zhong)的核(he)心(xin)作用提供範式(shi)參考。