ADC藥(yao)物偶(ou)聯(lian)：聚焦糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)

引(yin)言

抗體(ti)-藥(yao)物偶(ou)聯(lian)物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）作(zuo)為壹(yi)類(lei)新型(xing)的(de)生(sheng)物(wu)藥(yao)物，因(yin)其作(zuo)用機制(zhi)和(he)顯著(zhu)的(de)治療(liao)效(xiao)果，在(zai)腫瘤治療(liao)領(ling)域受(shou)到(dao)了(le)廣(guang)泛關註。ADC藥(yao)物通(tong)常由(you)三部分組成(cheng)：高特異性和(he)親和(he)力的(de)抗(kang)體(ti)、高穩定性的(de)連(lian)接(jie)子以及高(gao)效的(de)小(xiao)分子細胞(bao)藥(yao)物。其(qi)中，藥(yao)物的(de)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)是(shi)影(ying)響(xiang)ADC藥(yao)物性(xing)能(neng)的(de)關鍵因(yin)素之(zhi)壹，決(jue)定了(le)藥(yao)物的(de)抗(kang)體(ti)偶(ou)聯(lian)比（DAR）、均(jun)壹(yi)性(xing)、活(huo)性、耐(nai)受(shou)性(xing)和(he)穩定性。

ADC藥(yao)物的(de)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)概(gai)述

ADC藥(yao)物的(de)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)主要分(fen)為非(fei)定點偶(ou)聯(lian)（隨機偶(ou)聯(lian)）和(he)定點偶(ou)聯(lian)兩類(lei)。非(fei)定點偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)主要基(ji)於賴氨(an)酸(suan)殘基(ji)和(he)半(ban)胱(guang)氨(an)酸(suan)殘基(ji)的(de)偶(ou)聯(lian)。賴氨(an)酸殘基(ji)偶(ou)聯(lian)因其(qi)高天(tian)然豐(feng)度(du)和(he)表(biao)面(mian)可及性(xing)，具(ju)有(you)操(cao)作(zuo)簡便(bian)、反(fan)應(ying)迅(xun)速(su)的(de)優(you)點，但(dan)缺(que)點(dian)是(shi)選(xuan)擇性差、均(jun)壹(yi)性(xing)不(bu)足，通常產生(sheng)具(ju)有(you)可變(bian)DAR和(he)偶(ou)聯(lian)位(wei)點(dian)的(de)多(duo)個ADC藥(yao)物，影(ying)響藥(yao)物的(de)PK/PD特性。基(ji)於半(ban)胱(guang)氨(an)酸(suan)的(de)偶(ou)聯(lian)方法(fa)則(ze)通(tong)過(guo)還原(yuan)鏈間二(er)硫鍵暴露(lu)遊離半(ban)胱(guang)氨(an)酸(suan)殘基(ji)，實(shi)現與連接(jie)子的(de)偶(ou)聯(lian)，有(you)助(zhu)於減少(shao)非(fei)均(jun)質(zhi)性(xing)ADC，提高均(jun)壹(yi)性(xing)。然而，鏈內(nei)錯(cuo)誤(wu)橋接(jie)的(de)問題仍需解(jie)決。

定點偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)因其(qi)DAR值(zhi)更易(yi)控(kong)制(zhi)、產出的(de)ADC藥(yao)物均(jun)壹(yi)性(xing)好(hao)，已(yi)成(cheng)為偶(ou)聯(lian)方法(fa)的(de)研發趨(qu)勢。定點偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)包括引(yin)入反(fan)應(ying)性(xing)半(ban)胱(guang)氨(an)酸(suan)（Thio-mab技(ji)術(shu)）、鏈間二(er)硫鍵重(zhong)橋（Disulfide re-bridging）、非(fei)天(tian)然氨基(ji)酸(suan)技(ji)術(shu)、酶催化技(ji)術(shu)、糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)和(he)臨(lin)近(jin)誘(you)導(dao)抗體(ti)偶(ou)聯(lian)（pClick）技(ji)術(shu)等。下面將詳(xiang)細討(tao)論(lun)這些(xie)技(ji)術(shu)，並重(zhong)點介(jie)紹糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)。

糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)步驟(zhou)

去(qu)糖基(ji)化(hua)

加偶(ou)聯(lian)試劑

M-bovin-GalT1(Y289L)具(ju)有(you)糖基(ji)轉移活(huo)性(xing) ，主要作(zuo)用是(shi)將(jiang)N-疊氮乙(yi)酰半(ban)乳糖胺(an)（ Gal NAz）基(ji)團(tuan)標記(ji)到(dao)O-GlcNAcylated 蛋白(bai)質上。

糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)的(de)優(you)勢

1.高(gao)均(jun)壹(yi)性(xing)

糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)通過(guo)定點修(xiu)飾糖基(ji)，實(shi)現了(le)藥(yao)物連(lian)接(jie)子在抗(kang)體(ti)上的(de)均(jun)壹(yi)分(fen)布(bu)，提高了(le)ADC藥(yao)物的(de)均(jun)壹(yi)性(xing)。

2.穩定性好(hao)

糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)避(bi)免了(le)對(dui)抗(kang)原(yuan)結合(he)和(he)抗體(ti)功能(neng)的(de)幹(gan)擾，同(tong)時(shi)糖鏈(lian)的(de)穩定性和(he)生(sheng)物(wu)相(xiang)容性(xing)也提高了(le)ADC藥(yao)物的(de)穩定性。

3.安(an)全(quan)性(xing)高(gao)

糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)減少(shao)了(le)對(dui)抗(kang)原(yuan)受(shou)體(ti)的(de)幹(gan)擾，降(jiang)低了(le)脫(tuo)靶效應，提高了(le)ADC藥(yao)物的(de)安(an)全(quan)性(xing)。

總(zong)結

ADC藥(yao)物的(de)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)是(shi)決(jue)定其性(xing)能(neng)的(de)關鍵因(yin)素之(zhi)壹。糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)作為(wei)壹(yi)種(zhong)新(xin)型的(de)定點偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)，具(ju)有(you)高均(jun)壹(yi)性(xing)、穩定性好(hao)、安(an)全(quan)性(xing)高(gao)等優點，在ADC藥(yao)物的(de)研發中展(zhan)現出廣(guang)闊的(de)應(ying)用前(qian)景(jing)。隨著偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)的(de)不(bu)斷發展(zhan)與創新，糖基(ji)偶(ou)聯(lian)技(ji)術(shu)將會(hui)為(wei)ADC藥(yao)物的(de)研發及應(ying)用發揮重(zhong)要作(zuo)用，為腫(zhong)瘤治療(liao)提供更多有(you)效的(de)手(shou)段(duan)。