從實(shi)驗(yan)室(shi)到(dao)臨(lin)床：蛋(dan)白(bai)激酶(mei)藥物的(de)輝(hui)煌20年(nian)

引言(yan)

蛋(dan)白(bai)激酶(mei)（Protein Kinases）在(zai)細(xi)胞(bao)激(ji)活過(guo)程(cheng)中扮(ban)演著(zhe)至關(guan)重要的(de)角色，特別是在信(xin)號轉(zhuan)導(dao)和(he)免疫(yi)應(ying)答中(zhong)。它(ta)們通(tong)過(guo)磷(lin)酸(suan)化(hua)作用調(tiao)節(jie)蛋(dan)白(bai)質活性，從而影(ying)響細胞(bao)的(de)生長、分化(hua)、代(dai)謝和(he)雕亡等(deng)關(guan)鍵過(guo)程(cheng)。鑒(jian)於蛋(dan)白(bai)激酶(mei)在(zai)細(xi)胞(bao)功(gong)能中(zhong)的廣(guang)泛作用(yong)，特(te)別是它(ta)們在(zai)免疫(yi)介(jie)導(dao)疾病(bing)和(he)癌癥(zheng)中的(de)重要作(zuo)用，蛋(dan)白(bai)激酶(mei)已(yi)成(cheng)為藥物開發(fa)的(de)重要靶點(dian)。

蛋(dan)白(bai)激酶(mei)是壹類能夠催(cui)化(hua)蛋(dan)白(bai)質磷酸(suan)化(hua)反(fan)應(ying)的(de)酶(mei)，它(ta)們將ATP或GTP的γ-磷(lin)酸(suan)基團轉(zhuan)移到蛋(dan)白(bai)質底物的(de)羥基或酚(fen)羥(qiang)基(ji)上，從而改變底物的(de)活性或功能(neng)。根據(ju)底物氨(an)基酸(suan)殘基(ji)的(de)偏(pian)好(hao)性(xing)，蛋(dan)白(bai)激酶(mei)可(ke)分為絲氨(an)酸(suan)/蘇(su)氨(an)酸(suan)激酶(mei)、酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)和(he)雙重特異(yi)性激(ji)酶(mei)（既(ji)能磷(lin)酸(suan)化(hua)絲氨(an)酸(suan)/蘇(su)氨(an)酸(suan)，又能(neng)磷(lin)酸(suan)化(hua)酪(lao)氨酸(suan)）。人(ren)類基因組(zu)編碼超過(guo)518種蛋(dan)白(bai)激酶(mei)，占(zhan)所(suo)有基因的(de)1.7%，是細胞(bao)信(xin)號轉(zhuan)導(dao)和(he)調控的(de)核(he)心(xin)元(yuan)件(jian)。

蛋(dan)白(bai)激酶(mei)在(zai)免疫(yi)細(xi)胞(bao)信(xin)號轉(zhuan)導(dao)中的(de)作用(yong)

免疫(yi)細(xi)胞(bao)（如(ru)T細(xi)胞(bao)、B細(xi)胞(bao)和(he)先天(tian)免疫(yi)細(xi)胞(bao)）表(biao)達多(duo)種細(xi)胞(bao)因(yin)子受體(ti)和(he)免疫(yi)識別受體(ti)，這(zhe)些受體(ti)通過(guo)磷(lin)酸(suan)化(hua)觸發(fa)細(xi)胞(bao)激(ji)活的(de)初始步驟(zhou)。在(zai)免疫(yi)細(xi)胞(bao)信(xin)號轉(zhuan)導(dao)中，主要的(de)激酶包括受體(ti)酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)（RTKs）、受體(ti)絲氨(an)酸(suan)激酶(mei)、非(fei)受體(ti)酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)（如(ru)Janus激(ji)酶(mei)JAKs、SRC家(jia)族激酶、SYK和(he)TEC家族激酶）以及(ji)下(xia)遊的絲氨(an)酸(suan)/蘇(su)氨(an)酸(suan)激酶(mei)。這(zhe)些激(ji)酶(mei)通過(guo)復雜(za)的(de)信(xin)號網(wang)絡調節(jie)免疫(yi)細(xi)胞(bao)的(de)激活(huo)和(he)功能。

主要激(ji)酶類別和(he)免疫(yi)受體(ti)信(xin)號傳(chuan)導(dao)

T 細胞(bao)、B 細(xi)胞(bao)和(he)先天(tian)免疫(yi)細(xi)胞(bao)表(biao)達的(de)關鍵免疫(yi)受體(ti)包括不(bu)同類別的細胞(bao)因(yin)子受體(ti)和(he)多(duo)鏈(lian)免疫(yi)識別受體(ti)。僅顯(xian)示下(xia)遊通(tong)路(lu)的(de)子集，參與(yu)免疫(yi)受體(ti)信(xin)號傳(chuan)導(dao)的主要激(ji)酶包括：受體(ti)酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)、受體(ti)絲氨(an)酸(suan)激酶(mei)、非(fei)受體(ti)酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)，如(ru) Janus 激(ji)酶(mei) (JAK) 和(he) SRC（如(ru) LYN）、SYK 和(he) TEC（如(ru) BTK）酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)家(jia)族，以及(ji)更(geng)大(da)的下(xia)遊絲氨(an)酸(suan)-蘇(su)氨(an)酸(suan)激酶(mei)組(zu)。

JAK家族激酶抑制劑(ji)

Janus激酶(mei)（JAKs）是非(fei)受體(ti)酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)，與(yu)細(xi)胞(bao)因(yin)子受體(ti)結合並磷酸(suan)化(hua)這(zhe)些受體(ti)以及(ji)信(xin)號轉(zhuan)導(dao)子和(he)轉(zhuan)錄激活子(zi)（STATs），從而誘(you)導(dao)基因(yin)表達(da)。由於JAKs在細胞(bao)因(yin)子信(xin)號轉(zhuan)導(dao)中的(de)核(he)心(xin)作用(yong)，JAK抑制劑(ji)已成(cheng)為治療多(duo)種自身(shen)免疫(yi)和(he)過(guo)敏性(xing)疾病(bing)有效手(shou)段。例如(ru)，托(tuo)法(fa)替布和(he)魯索替尼等(deng)JAK抑制劑(ji)已被批(pi)準用於類風濕性關(guan)節(jie)炎、銀屑病(bing)和(he)潰(kui)瘍(yang)性(xing)結腸炎等(deng)疾病(bing)的治療。

TEC家族激酶抑制劑(ji)

TEC家族激酶（如(ru)Bruton's酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)BTK）在(zai)抗原受體(ti)信(xin)號轉(zhuan)導(dao)中起(qi)關鍵作用(yong)。BTK抑制劑(ji)如(ru)伊(yi)布替尼已(yi)被批(pi)準用於治療多(duo)種血(xue)液(ye)系統惡性(xing)腫瘤(liu)和(he)移植物抗宿主病(bing)（GVHD）。這(zhe)些抑制劑(ji)通過(guo)抑制BTK的磷(lin)酸(suan)化(hua)活性，阻(zu)斷B細(xi)胞(bao)受體(ti)（BCR）信(xin)號通路的激活，從而抑制B細胞(bao)的(de)增殖和(he)活化(hua)。

ABL激酶抑制劑(ji)

ABL激酶(mei)抑制劑(ji)的發(fa)展(zhan)是激酶(mei)靶向療(liao)法(fa)的早期(qi)裏程(cheng)碑。ABL激(ji)酶抑制劑(ji)伊馬替尼（格(ge)列(lie)衛(wei)）於2000年(nian)代(dai)初獲(huo)批(pi)用於慢性髓(sui)系白(bai)血病(bing)（CML）的治療。伊馬替尼通(tong)過(guo)與(yu)BCR-ABL融(rong)合(he)蛋(dan)白(bai)結合(he)並抑制其激(ji)酶活性(xing)，顯著(zhu)降(jiang)低了CML患者(zhe)骨髓(sui)中BCR-ABL細(xi)胞(bao)的(de)比例，並延(yan)長了(le)患者(zhe)的(de)生存(cun)期(qi)。然而(er)，隨著(zhe)疾病(bing)的進展(zhan)，部(bu)分患者(zhe)會(hui)出現伊(yi)馬替尼耐藥，這(zhe)促(cu)使(shi)了(le)第二代(dai)（如(ru)尼洛替尼和(he)達沙替尼）和(he)第三代(dai)（如(ru)普(pu)納(na)替尼和(he)博舒(shu)替尼）ABL激(ji)酶(mei)抑制劑(ji)的開發(fa)。

蛋(dan)白(bai)激酶(mei)藥物的(de)20年(nian)

癌癥(zheng)和(he)免疫(yi)介(jie)導(dao)疾病(bing)的主要蛋(dan)白(bai)激酶(mei)抑制劑(ji)藥物的(de)批(pi)準時(shi)間表(biao)

時(shi)間表(biao)列出了批(pi)準年(nian)份(fen)和(he)適應癥(zheng)，從環孢(bao)菌(jun)素獲(huo)批(pi)用於同種異(yi)體(ti)移植（1989 年(nian))開始，到 JAK 抑制劑(ji)（JAKinibs）獲(huo)批(pi)用於免疫(yi)介(jie)導(dao)疾病(bing)至今(jin)。

已(yi)批(pi)準用於治療炎癥(zheng)性疾病(bing)、惡性腫瘤(liu)和(he)血液病(bing)的激酶抑制劑(ji)藥物

AA,斑(ban)禿(tu)；AD,特(te)應性皮(pi)炎；ALL,急性淋巴細(xi)胞(bao)白(bai)血病(bing)；AS,強(qiang)直性脊柱炎；ASM,晚(wan)期(qi)系統性肥大(da)細胞(bao)增多(duo)癥(zheng)；BTK,布魯頓(dun)酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)；CLL,慢性淋巴(ba)細胞(bao)白(bai)血病(bing)；CML,慢性粒(li)細胞(bao)白(bai)血病(bing)；CSF1R,集落刺激因子1 受體(ti)；ET,原發(fa)性(xing)或(huo)後(hou)原(yuan)發(fa)性(xing)血(xue)小板減少(shao)癥(zheng)；GCT,巨(ju)細胞(bao)瘤(liu)；GIST,胃腸道(dao)間質瘤(liu)；GVHD,移植物抗宿主病(bing)；HES,嗜酸(suan)細胞(bao)增多(duo)癥(zheng)；ILD,間質性肺病(bing)；IPF,特發(fa)性(xing)肺纖(xian)維化(hua)；ITP,特發(fa)性(xing)血(xue)小板減少(shao)癥(zheng)；JAK,Janus  激酶(mei)；JIA,幼(you)年(nian)特發(fa)性(xing)關(guan)節(jie)炎；MAPK,絲裂(lie)原活(huo)化(hua)蛋(dan)白(bai)激酶(mei)；MCL,套(tao)細(xi)胞(bao)淋巴(ba)瘤(liu)；MF,骨髓(sui)纖維(wei)化(hua)；MZL,邊緣(yuan)區(qu)白(bai)血病(bing)；PDGFR,血小板衍(yan)生的(de)生長因(yin)子(zi)受體(ti)；PP,原發(fa)性(xing)紅(hong)細(xi)胞(bao)增多(duo)癥(zheng)；PRV,真性(xing)紅細(xi)胞(bao)增多(duo)癥(zheng)；PsA,銀屑(xie)病(bing)關節炎；PT,原發(fa)性(xing)血(xue)小板增多(duo)癥(zheng)；PV,尋常(chang)型(xing)天(tian)皰瘡；RA,類風濕性關(guan)節(jie)炎；ROCK,RHO  相(xiang)關卷曲(qu)‑卷曲(qu)蛋(dan)白(bai)激酶(mei)；RSK,受體(ti)絲氨(an)酸(suan)激酶(mei)；RTK,受體(ti)酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)；SLL,小淋巴細胞(bao)白(bai)血病(bing)；SYK,脾酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)；TGFβR,轉(zhuan)化(hua)生長因(yin)子(zi)-β受體(ti)；UC,潰(kui)瘍(yang)性(xing)結腸炎；WM,瓦爾登斯特(te)倫(lun)巨(ju)球蛋(dan)白(bai)血癥(zheng)。

結語(yu)

激酶(mei)藥物的(de)適應癥(zheng)已經(jing)擴(kuo)展(zhan)到多(duo)種疾病(bing)，包括免疫(yi)抑制、炎癥(zheng)、自身(shen)免疫(yi)性(xing)疾病(bing)、阿(e)爾茨海(hai)默(mo)病(bing)、帕金森(sen)病(bing)等(deng)。未(wei)來20年(nian)，腫瘤(liu)將繼續(xu)主導(dao)激酶(mei)藥物的(de)發(fa)現(xian)領(ling)域(yu)，同(tong)時(shi)，腫瘤(liu)基質微環境(jing)和(he)免疫(yi)生物學的作(zuo)用(yong)將成為重點研(yan)究領域。

隨(sui)著對蛋(dan)白(bai)激酶(mei)功(gong)能(neng)和(he)調控機(ji)制的深(shen)入(ru)理(li)解(jie)，新(xin)型(xing)激(ji)酶(mei)抑制劑(ji)的開發(fa)將繼續(xu)成(cheng)為主要增長領(ling)域(yu)。這(zhe)包括針對特定激酶(mei)的(de)抗體(ti)藥物偶(ou)聯（ADC）和(he)雙特異(yi)性抗體(ti)的開發(fa)，例如(ru)強(qiang)生的(de)MET/EGFR雙(shuang)抗Amivantamab。

全(quan)球制藥公(gong)司(si)約(yue)有30%的研發(fa)支出集中(zhong)在(zai)激酶抑制劑(ji)的開發(fa)上，激(ji)酶(mei)療法(fa)的市場(chang)每(mei)年(nian)約(yue)有200億美(mei)元(yuan)，預計今後將持續(xu)增加。目前(qian)全(quan)球已(yi)有208款蛋(dan)白(bai)激酶(mei)抑制劑(ji)藥物獲(huo)批(pi)，處於註冊期(qi)即(ji)將上市的(de)有120款，顯(xian)示(shi)出這(zhe)壹(yi)領(ling)域的(de)強(qiang)勁增長勢(shi)頭(tou)。

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