FGF19信(xin)號通路：從代謝調(tiao)控(kong)到癌(ai)癥治(zhi)療(liao)

背景

膽(dan)汁酸過(guo)度積累會(hui)刺(ci)激肝(gan)和(he)膽(dan)管(guan)細(xi)胞(bao)的生長(chang)、引(yin)發(fa)炎(yan)癥(zheng)、纖維(wei)化、肝硬化，甚(shen)至發(fa)展成(cheng)肝癌(ai)。肝細(xi)胞(bao)癌(ai)（HCC）是四(si)大癌(ai)癥死(si)亡原(yuan)因(yin)，HCC晚(wan)期長(chang)期生存率(lv)低(di)，五年生存率(lv)不(bu)到20%。肝癌(ai)可(ke)由(you)遺(yi)傳(chuan)、表(biao)觀遺(yi)傳(chuan)突(tu)變、環境因素等多(duo)種(zhong)原(yuan)因(yin)引(yin)起(qi)，晚(wan)期患者死亡(wang)率(lv)高(gao)，早(zao)期肝癌(ai)診斷標(biao)誌物發(fa)現(xian)與(yu)預(yu)後(hou)極其(qi)重要(yao)。

FGF19即(ji)成(cheng)纖維(wei)細胞(bao)生長(chang)因子(zi)19（Fibroblast Growth Factor 19，FGF19），屬(shu)於(yu)內分(fen)泌(mi)成(cheng)纖維(wei)細胞(bao)生長(chang)因子(zi)（eFGF）家(jia)族成(cheng)員，主要(yao)在(zai)人(ren)體(ti)內主(zhu)要(yao)人(ren)皮膚(fu)的表(biao)皮細(xi)胞(bao)、皮下(xia)組織(zhi)和內(nei)臟器(qi)官(guan)的平滑肌細(xi)胞(bao)上合成(cheng)和分泌(mi)。FGF19基因(yin)位(wei)於染(ran)色(se)體(ti)11q13上，基因座(zuo)11q13是人(ren)類(lei)癌(ai)癥中最常(chang)擴(kuo)增(zeng)和最(zui)重(zhong)要(yao)的染色體(ti)區域之(zhi)壹(yi)，其(qi)擴(kuo)增(zeng)水平(ping)也能(neng)夠用於預(yu)測(ce)抗(kang)FGF19藥(yao)物的療(liao)效(xiao)。

FGF19亞家(jia)族蛋白(bai)與(yu)肝(gan)素結(jie)合(he)力(li)極低，因(yin)此可(ke)以(yi)進(jin)入全身(shen)循(xun)環以(yi)內(nei)分泌(mi)的方式發(fa)揮(hui)作(zuo)用(yong)，調(tiao)節(jie)膽(dan)汁酸、葡萄糖(tang)、脂質(zhi)和能(neng)量(liang)代(dai)謝(xie)，從而維持(chi)新(xin)陳(chen)代(dai)謝正(zheng)常(chang)波動。FGF19 的高表(biao)達與(yu)肝癌(ai)、肺癌(ai)、結腸(chang)癌(ai)、乳腺(xian)癌(ai)、甲(jia)狀(zhuang)腺癌(ai)、前列(lie)腺(xian)癌(ai)和膽(dan)管(guan)癌(ai)等多(duo)種(zhong)腫瘤(liu)的發(fa)生與(yu)發(fa)展密切(qie)相關。

圖(tu)1 FGF19與癌(ai)癥癥(zheng)狀(zhuang)的關聯

FGF19-FGFR4通路

Human FGF19是壹(yi)種(zhong)進食(shi)後期(qi)狀(zhuang)態(tai)的腸激素，由(you)膽(dan)汁酸核(he)受(shou)體(ti)誘導(dao)。FGF19可(ke)以(yi)選(xuan)擇性(xing)地(di)與(yu)FGFR4結合形成(cheng)二聚體(ti)和自(zi)磷(lin)酸化(hua)，激(ji)酶結(jie)構域被(bei)激(ji)活(huo)，從而觸發(fa)細(xi)胞(bao)內(nei)信(xin)號傳遞途(tu)徑，激活(huo)多(duo)種(zhong)生物學反(fan)應，如維(wei)持(chi)人(ren)體(ti)膽(dan)汁酸穩(wen)態(tai)等。FGF-19與eFGF家(jia)族其(qi)他成(cheng)員的C末端不同(tong)，使(shi)得(de)它(ta)可(ke)以(yi)與(yu)成(cheng)纖維(wei)細胞(bao)生長(chang)因子(zi)受(shou)體(ti)的跨膜(mo)共(gong)受(shou)體(ti)（KL）結合(he)。KLB（β-Klotho）可(ke)以(yi)作(zuo)為(wei)FGF19的輔助受(shou)體(ti)，增(zeng)強FGF19與(yu)FGFR4的結合，參與(yu)FGF19信(xin)號通路的激活(huo)，進(jin)而(er)影(ying)響(xiang)細胞(bao)周(zhou)期進(jin)程和(he)細胞(bao)增(zeng)殖。

圖(tu)2 FGF19-FGFR4通路激活(huo)機(ji)制(zhi)

FGFR4是FGF19顯示(shi)有特(te)異性(xing)的受(shou)體(ti)。FGF19與FGFR4結(jie)合(he)也會(hui)激(ji)活(huo)多(duo)種(zhong)細胞(bao)內(nei)通路，如 Ras-Raf-ERK1/2 MAPK 和(he) PI3K-Akt ；其(qi)結合還(hai)可(ke)以(yi)抑(yi)制(zhi)細胞(bao)雕(diao)亡(wang)和NF-κＢ信(xin)號，調(tiao)控(kong)相關增(zeng)殖基(ji)因(yin)。

圖(tu)3 FGF19 與 FGFR4 的結合機制(zhi)導致 FRS2 以(yi)及(ji)生長(chang)因子(zi)受(shou)體(ti)結合(he)蛋白(bai) 2 （GRB2） 的募集(ji)，最(zui)終導致 Ras-Raf-ERK1/2 MAPK 和(he) PI3K-Akt 通路激活(huo)。

FGF19是HCC的首要(yao)驅動基因

HCC患者中FGF19基因(yin)出(chu)現擴(kuo)增(zeng)，導致FGF19-FGFR4信(xin)號通路被異常激(ji)活(huo)。FGF19通過負(fu)反(fan)饋調(tiao)節(jie)控(kong)制(zhi)膽(dan)汁酸（BA）合(he)成(cheng)，通過調(tiao)節(jie)膽(dan)汁酸水(shui)平(ping)，脂肪含(han)量(liang)，FGF19-FGFR4結(jie)合(he)後(hou)在(zai)β-klotho（KLB）的輔助下(xia)，激(ji)活(huo)下(xia)遊信(xin)號通路，促(cu)進(jin)肝(gan)癌(ai)細胞(bao)的增(zeng)殖，促(cu)進(jin)上皮間質(zhi)轉化(hua)，並(bing)抑(yi)制(zhi)肝癌(ai)細胞(bao)雕(diao)亡(wang)，有效(xiao)治(zhi)療(liao)如硬(ying)化(hua)性(xing)膽(dan)管(guan)炎(yan)（PSC）、原(yuan)發(fa)性(xing)膽(dan)汁性(xing)膽(dan)管(guan)炎(yan)（PBC）、非(fei)酒(jiu)精性(xing)脂肪性(xing)肝(gan)炎(yan)（NASH）等膽(dan)汁淤(yu)積性(xing)疾(ji)病(bing)。全(quan)球(qiu)肝細(xi)胞(bao)癌(ai)患者中約有30%存在(zai)FGF19/FGFR4過(guo)表(biao)達，FGF19–FGFR4通路藥物顯示(shi)巨(ju)大(da)的治(zhi)療(liao)潛力(li)。

阻(zu)斷 FGF19/FGFR4 信(xin)號傳導的藥物在(zai)動物模型(xing)中顯示(shi)出(chu)預(yu)防 FGF19 反(fan)應性(xing)肝(gan)細(xi)胞(bao)癌(ai) (HCC) 發(fa)展的巨大功效(xiao)。有研究(jiu)發(fa)現(xian)FGF19在(zai)HCC臨床樣本中的含(han)量(liang)與(yu)腫(zhong)瘤(liu)進程、大小和(he)不(bu)良(liang)預(yu)後(hou)成(cheng)正相關，具有局(ju)竈性(xing)、高(gao)水(shui)平的擴(kuo)增(zeng)頻(pin)率(lv)。

圖(tu)4 靶向(xiang) FGF19–FGFR4 通路治(zhi)療(liao)肝癌(ai)

針對FGF19-FGFR4信(xin)號通路，已(yi)有多(duo)項(xiang)FGFR4抑(yi)制(zhi)劑進入(ru)臨床Ⅰ/Ⅱ期(qi)研究(jiu)，如BPI-43487、BLU9931、BLU554、H3B-6527及(ji)FGF401。這(zhe)些抑(yi)制(zhi)劑在(zai)臨床前期(qi)和(he)臨床試驗中顯示(shi)出(chu)對肝癌(ai)發(fa)展的抑制(zhi)作(zuo)用(yong)。H3B-6527在(zai)小鼠模型(xing)中表(biao)現出(chu)強大的抗腫瘤(liu)效(xiao)果，並(bing)能(neng)夠(gou)有效(xiao)延長(chang)小鼠的生存時間。BLU554在(zai)臨床試驗中顯示(shi)出(chu)對FGF19陽(yang)性(xing)的晚(wan)期肝(gan)細胞(bao)癌(ai)患者有響(xiang)應。BPI-43487作(zuo)為(wei)壹種(zhong)強效(xiao)、高選(xuan)擇(ze)性(xing)的FGFR4共價(jia)非(fei)可(ke)逆(ni)抑制(zhi)劑，可(ke)以(yi)用(yong)於治(zhi)療(liao)FGF19擴(kuo)增(zeng)的肝細胞(bao)癌(ai)和膽(dan)管(guan)細(xi)胞(bao)癌(ai)等實體(ti)瘤(liu)。

除抑制(zhi)劑，FGF19類似(si)物也可(ke)以(yi)用(yong)於治(zhi)療(liao)。Aldafemin（M70或(huo)NGM282）是壹(yi)種(zhong)工(gong)程(cheng)化(hua)FGF19類(lei)似(si)物，通過作(zuo)用(yong)於FGFR1c-KLB和FGFR4-KLB，受(shou)體(ti)復合(he)體(ti)發(fa)揮(hui)作(zuo)用(yong)。FGFR1c-KLB受(shou)體(ti)的激活(huo)可(ke)以(yi)減(jian)少肝(gan)臟脂肪沈積並(bing)改善患者的胰島(dao)素敏感(gan)性(xing)，而(er)FGFR4-KLB受(shou)體(ti)的激活(huo)則(ze)有效(xiao)抑制(zhi)CYP7A1的表(biao)達，用(yong)於治(zhi)療(liao)非酒(jiu)精性(xing)脂肪性(xing)肝(gan)炎(yan)（NASH）。

FGF19是壹(yi)種(zhong)關鍵的調(tiao)節(jie)因(yin)子(zi)，通過其(qi)與FGFR4的結合，在(zai)膽(dan)汁酸和(he)能(neng)量(liang)代(dai)謝(xie)中發(fa)揮(hui)重(zhong)要(yao)作(zuo)用(yong)，其(qi)異常表(biao)達與(yu)多(duo)種(zhong)癌(ai)癥的發(fa)生發(fa)展緊密相關。FGF19-FGFR4信(xin)號通路的靶向抑制(zhi)劑和類(lei)似(si)物Aldafermin展現出(chu)治(zhi)療(liao)潛力(li)，為(wei)肝癌(ai)等腫瘤(liu)提(ti)供新(xin)的治(zhi)療(liao)方向(xiang)。

S-RMab®單(dan)克(ke)隆抗體(ti)

斯(si)達(da)特(te)推出(chu)FGF-19重組兔(tu)單(dan)抗(kang)，已(yi)在(zai)人(ren)肝(gan)細(xi)胞(bao)癌(ai)、人(ren)肝(gan)臟和人(ren)膽(dan)囊中驗證(zheng)，具有更(geng)高(gao)的特(te)異性(xing)、靈(ling)敏度、穩定(ding)性(xing)，提(ti)供高質(zhi)量(liang)伴(ban)隨(sui)診(zhen)斷原(yuan)料。