Nature雙(shuang)連發：FSP1如(ru)何(he)讓(rang)癌(ai)細(xi)胞(bao)“鐵”定敗(bai)局？

鐵死(si)亡(wang)（Ferroptosis）作為(wei)壹種鐵(tie)離(li)子(zi)依賴性的程序性(xing)細(xi)胞(bao)死亡(wang)形式(shi)，自2012年(nian)被發現以(yi)來，迅(xun)速成為(wei)癌癥(zheng)治(zhi)療(liao)領(ling)域(yu)的研究(jiu)熱點。其核(he)心(xin)機制(zhi)在(zai)於細(xi)胞(bao)內抗(kang)氧(yang)化系統(tong)受損時(shi)，二(er)價鐵或(huo)酯(zhi)氧(yang)合(he)酶(mei)催(cui)化細(xi)胞(bao)膜上不飽(bao)和(he)脂肪(fang)酸長鏈(lian)的磷脂(zhi)分(fen)子(zi)發(fa)生(sheng)脂質(zhi)過(guo)氧(yang)化，最終(zhong)導致(zhi)細(xi)胞(bao)死亡(wang)。在(zai)癌細(xi)胞(bao)為(wei)逃避(bi)死(si)亡(wang)而構建(jian)的多重(zhong)防(fang)禦體系(xi)中，鐵死(si)亡(wang)抑制蛋白(bai)1（FSP1）憑(ping)借(jie)其獨特的非(fei)谷(gu)胱(guang)甘肽依賴性機制，成為(wei)近年(nian)來(lai)抗(kang)癌研究(jiu)中潛力(li)的靶(ba)點(dian)之(zhi)壹。

FSP1的雙重(zhong)角色(se)：從(cong)雕亡(wang)誘導到(dao)鐵(tie)死亡(wang)抑制

FSP1最初(chu)被命(ming)名為(wei)AIFM2（Apoptosis-Inducing Factor Mitochondria-Associated 2），因其與(yu)促(cu)雕亡(wang)蛋白AIF具(ju)有結構(gou)相(xiang)似性(xing)而被認(ren)為(wei)可(ke)能參(can)與(yu)細(xi)胞(bao)雕亡(wang)。然而，2019年(nian)《自然》雜誌的研究(jiu)揭(jie)示(shi)了(le)其作(zuo)為(wei)鐵死(si)亡(wang)抑制蛋白(bai)的核心功能：在(zai)GPX4缺(que)失(shi)的細(xi)胞(bao)中，FSP1通(tong)過(guo)還(hai)原(yuan)輔(fu)酶(mei)Q10（CoQ10）生(sheng)成其還(hai)原(yuan)形(xing)式(shi)泛(fan)醇（CoQH2），後(hou)者作為(wei)自由基(ji)捕(bu)獲(huo)抗(kang)氧(yang)化劑直(zhi)接(jie)中和脂(zhi)質(zhi)過(guo)氧(yang)自由基(ji)，從(cong)而阻斷鐵(tie)死(si)亡(wang)通(tong)路。這壹發現(xian)了(le)鐵(tie)死亡(wang)僅依賴GPX4-谷胱(guang)甘肽系統(tong)的傳統認(ren)知(zhi)，確(que)立了(le)FSP1/CoQ10/NAD(P)H作(zuo)為(wei)獨立平行(xing)防(fang)禦系統(tong)的地位。

進壹步研(yan)究(jiu)表(biao)明(ming)，FSP1的抗(kang)鐵死亡(wang)功能與(yu)其細(xi)胞(bao)定位密切相(xiang)關(guan)。其N端(duan)肉(rou)豆蔻(kou)酰(xian)化修(xiu)飾(shi)使(shi)其定(ding)位於細(xi)胞(bao)膜和核周(zhou)溶酶(mei)體(ti)，通(tong)過(guo)形成同(tong)源(yuan)二(er)聚體(ti)發揮催(cui)化活(huo)性。2023年(nian)《自然》研究(jiu)解(jie)析(xi)了(le)FSP1與(yu)FAD及CoQ結合(he)的口袋結構(gou)，發(fa)現其中間代(dai)謝(xie)產物6-OH-FAD不僅(jin)作(zuo)為(wei)活(huo)性輔(fu)助(zhu)因(yin)子(zi)增(zeng)強(qiang)酶活(huo)性，還(hai)可(ke)直(zhi)接(jie)作(zuo)為(wei)抗(kang)氧(yang)化劑捕(bu)獲(huo)脂質(zhi)過(guo)氧(yang)自由基(ji)。這種雙(shuang)重(zhong)機(ji)制(zhi)使(shi)FSP1成為(wei)癌細(xi)胞(bao)抵禦鐵(tie)死亡(wang)的"雙重(zhong)保險(xian)"。

靶(ba)向(xiang)FSP1：從(cong)基(ji)礎(chu)研究(jiu)到(dao)臨(lin)床(chuang)突破(po)

肺癌(ai)治(zhi)療(liao)：打破(po)轉(zhuan)移(yi)性(xing)耐藥(yao)困(kun)境(jing)

2025年(nian)11月，紐約(yue)大(da)學團隊(dui)在(zai)《自然》發表(biao)的研究(jiu)為(wei)FSP1的臨(lin)床(chuang)價值提(ti)供(gong)了(le)直(zhi)接(jie)證(zheng)據。通(tong)過(guo)構建(jian)肺腺(xian)癌(ai)基(ji)因(yin)工(gong)程小(xiao)鼠模(mo)型(xing)，研(yan)究(jiu)者(zhe)發(fa)現敲除(chu)FSP1基(ji)因(yin)可(ke)使(shi)腫瘤生(sheng)長減(jian)少80%，脂質(zhi)過(guo)氧(yang)化水(shui)平(ping)顯著升高。更關(guan)鍵(jian)的是，新型FSP1抑制劑icFSP1在(zai)動物實驗中展(zhan)現(xian)出(chu)與基(ji)因(yin)敲除(chu)相(xiang)當的療(liao)效，且對(dui)正常細(xi)胞(bao)毒性更低。脂(zhi)質(zhi)組(zu)學分析(xi)顯示(shi)，FSP1缺(que)失(shi)導(dao)致(zhi)腫瘤內(nei)過(guo)氧(yang)化磷脂(zhi)（pLPO）積(ji)累，而(er)通(tong)過(guo)飲(yin)食(shi)補(bu)充(chong)維生(sheng)素E或(huo)藥(yao)物抑制(zhi)鐵(tie)死亡(wang)可(ke)部(bu)分(fen)恢(hui)復腫瘤生(sheng)長，證(zheng)實了(le)FSP1通(tong)過(guo)抑制(zhi)鐵(tie)死(si)亡(wang)促進腫瘤進(jin)展(zhan)的核心機制。

臨(lin)床(chuang)相關(guan)性(xing)分析(xi)進壹步揭(jie)示(shi)，FSP1高表達與肺腺(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)預(yu)後(hou)不良(liang)顯著相關(guan)，尤(you)其在(zai)KRAS突變(bian)型肺癌(ai)中，FSP1成為(wei)克服(fu)GPX4抑(yi)制(zhi)劑耐藥(yao)性的關(guan)鍵(jian)靶(ba)點(dian)。icFSP1通(tong)過(guo)相分(fen)離(li)機(ji)制誘導(dao)FSP1從膜(mo)上(shang)脫離並(bing)形成凝聚物，阻斷(duan)其與(yu)脂(zhi)質(zhi)膜的相互(hu)作(zuo)用(yong)，從(cong)而(er)特異性(xing)抑(yi)制(zhi)人(ren)類(lei)亞型(xing)FSP1活(huo)性。這種機(ji)制(zhi)不僅解(jie)釋(shi)了(le)其高效低毒的特性(xing)，也為(wei)開發(fa)新壹代(dai)鐵(tie)死亡(wang)誘導劑提供(gong)了(le)結構(gou)基(ji)礎(chu)。

FSP1 是 KRAS 突(tu)變(bian)型肺腺(xian)癌(ai)的壹個可(ke)行的治療(liao)靶(ba)點(dian)：

黑色(se)素(su)瘤(liu)轉(zhuan)移(yi)：微(wei)環(huan)境(jing)調控的新視角

2025年(nian)11月同(tong)期，哈佛(fo)大(da)學團隊(dui)在(zai)《自然》發表(biao)的研究(jiu)揭(jie)示(shi)了(le)FSP1在(zai)轉(zhuan)移(yi)性(xing)黑色(se)素(su)瘤(liu)中的特異性(xing)作(zuo)用(yong)。通(tong)過(guo)構建(jian)淋巴結轉(zhuan)移(yi)篩(shai)選模(mo)型(xing)，研(yan)究(jiu)者(zhe)發(fa)現癌細(xi)胞(bao)在(zai)轉(zhuan)移(yi)過(guo)程中會從依賴GPX4轉(zhuan)向(xiang)依賴FSP1防(fang)禦鐵死(si)亡(wang)。這壹轉(zhuan)變(bian)源(yuan)於淋(lin)巴結缺(que)氧(yang)微(wei)環(huan)境(jing)導致(zhi)的GPX4泛(fan)素化降解(jie)及還(hai)原(yuan)型(xing)谷(gu)胱(guang)甘肽（GSH）水(shui)平(ping)下降。選擇性FSP1抑制劑viFSP1和FSEN1在(zai)瘤內(nei)單藥(yao)治療(liao)中顯著抑制(zhi)淋巴結黑色(se)素(su)瘤(liu)生(sheng)長，而(er)對(dui)皮(pi)下腫瘤無效，凸顯(xian)了(le)FSP1靶(ba)點(dian)的微環境(jing)特異性(xing)。

機(ji)制(zhi)研究(jiu)表(biao)明(ming)，轉(zhuan)移(yi)癌(ai)細(xi)胞(bao)通(tong)過(guo)增(zeng)強(qiang)核周溶酶(mei)體(ti)定(ding)位的FSP1表達來補(bu)償(chang)GPX4缺(que)失(shi)，而(er)抑制(zhi)FSP1可(ke)協同(tong)鐵(tie)死亡(wang)誘導劑（如RSL3、Erastin）增(zeng)強(qiang)療(liao)效。這壹發現(xian)為(wei)阻止(zhi)黑色(se)素(su)瘤(liu)進(jin)展(zhan)提(ti)供(gong)了(le)全(quan)新策略，尤(you)其是(shi)針(zhen)對(dui)GPX4低(di)表達或耐藥(yao)性腫瘤，FSP1靶(ba)向(xiang)治(zhi)療(liao)展(zhan)現(xian)出(chu)獨特優(you)勢。

挑戰(zhan)與(yu)展(zhan)望(wang)：從(cong)單靶(ba)點(dian)到(dao)聯(lian)合治療(liao)

盡管(guan)FSP1靶(ba)向(xiang)治(zhi)療(liao)取得(de)突(tu)破(po)，但(dan)其臨(lin)床(chuang)轉(zhuan)化仍(reng)面(mian)臨(lin)挑戰(zhan)。首(shou)先(xian)，FSP1在(zai)正常細(xi)胞(bao)（如心肌細(xi)胞(bao)、神經(jing)元(yuan)）中也有表(biao)達，如何(he)實(shi)現(xian)腫瘤特異性(xing)靶(ba)向(xiang)需(xu)進(jin)壹步優(you)化抑制(zhi)劑結構(gou)。其次(ci)，癌(ai)細(xi)胞(bao)可(ke)能通(tong)過(guo)上調其他(ta)抗(kang)氧(yang)化通(tong)路（如DHODH、GPX4）產生(sheng)耐藥(yao)性。2024年(nian)MD安德森(sen)癌癥(zheng)中心的研究(jiu)揭(jie)示(shi)了(le)第(di)三種鐵(tie)死亡(wang)防(fang)禦機制(zhi)——線粒(li)體(ti)二(er)氫乳清酸(suan)脫氫酶(mei)（DHODH）通(tong)過(guo)還(hai)原(yuan)CoQ10抑(yi)制(zhi)線(xian)粒(li)體脂質(zhi)過(guo)氧(yang)化，為(wei)聯合(he)治(zhi)療(liao)提供(gong)了(le)新方向。

未來研(yan)究(jiu)需(xu)聚(ju)焦(jiao)於：1）開發(fa)基(ji)於FSP1相(xiang)分離(li)機制(zhi)的高選擇性抑制劑；2）探索(suo)FSP1與(yu)GPX4、DHODH抑(yi)制(zhi)劑的協同(tong)治(zhi)療(liao)方案；3）利(li)用(yong)單細(xi)胞(bao)測序技(ji)術(shu)解析(xi)腫瘤微(wei)環境(jing)中FSP1表達的異質(zhi)性。隨(sui)著對(dui)鐵(tie)死亡(wang)調控網絡理(li)解(jie)的深入，靶(ba)向(xiang)FSP1有望(wang)成為(wei)繼免(mian)疫檢(jian)查(zha)點抑制(zhi)劑之後(hou)，癌癥(zheng)治(zhi)療(liao)領(ling)域(yu)的又壹裏程(cheng)碑(bei)。

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