成(cheng)纖(xian)維細胞生(sheng)長(chang)因(yin)子：從(cong)基(ji)礎(chu)生(sheng)物(wu)學(xue)到(dao)臨(lin)床應(ying)用(yong)的全(quan)面(mian)探索

壹、什麽是成(cheng)纖(xian)維細胞生(sheng)長(chang)因(yin)子？它在人體中(zhong)扮(ban)演怎(zen)樣的(de)角(jiao)色(se)？

成(cheng)纖(xian)維細胞生(sheng)長(chang)因(yin)子（Fibroblast Growth Factors, FGFs）是(shi)壹個龐(pang)大(da)且(qie)多(duo)功(gong)能的(de)信號蛋(dan)白家(jia)族，自(zi)20世紀40年代(dai)被發(fa)現(xian)以(yi)來(lai)，已(yi)成(cheng)為細胞生(sheng)物(wu)學(xue)、發(fa)育(yu)學(xue)和(he)醫學(xue)研(yan)究領域(yu)的(de)核心主(zhu)題。FGFs家(jia)族目(mu)前已(yi)知有23個成(cheng)員(yuan)（在(zai)人(ren)類中(zhong)為FGF1至(zhi)FGF23），它們通(tong)過(guo)與(yu)細胞表(biao)面(mian)的特異性(xing)受體(ti)（FGFRs）結合(he)，激(ji)活復(fu)雜(za)的細胞內(nei)信號(hao)網絡，從(cong)而調(tiao)控壹系列至(zhi)關(guan)重(zhong)要的(de)生(sheng)命過(guo)程。FGFs的(de)功(gong)能遠不(bu)止(zhi)其(qi)名(ming)稱(cheng)所暗(an)示(shi)的(de)僅作用(yong)於(yu)成(cheng)纖(xian)維細胞，它們實(shi)際上(shang)是(shi)人(ren)體(ti)中(zhong)最關(guan)鍵(jian)的(de)“多(duo)任(ren)務處(chu)理者"之(zhi)壹。在(zai)胚(pei)胎發(fa)育(yu)階(jie)段，FGFs信(xin)號(hao)通(tong)路(lu)指導著肢芽(ya)的形(xing)成(cheng)、神(shen)經管(guan)的發(fa)育(yu)以(yi)及(ji)器(qi)官的發(fa)生(sheng)，幾乎參(can)與(yu)了從(cong)受(shou)精(jing)卵到壹個完(wan)整生(sheng)命體(ti)的(de)所有構(gou)建(jian)環(huan)節。在成(cheng)年人體內(nei)，FGFs的功(gong)能轉向維持(chi)穩(wen)態(tai)，它們負(fu)責(ze)調(tiao)控組(zu)織(zhi)的修(xiu)復(fu)與(yu)再(zai)生(sheng)。當組(zu)織(zhi)受損(sun)時(shi)，無(wu)論(lun)是(shi)皮膚傷口(kou)、骨(gu)折(zhe)還(hai)是(shi)血管(guan)損傷(shang)，特定的(de)FGFs會迅速(su)被激(ji)活，促進細胞增(zeng)殖(zhi)、遷(qian)移和(he)分化(hua)，並誘導新(xin)血管(guan)生(sheng)成(cheng)（angiogenesis），為修(xiu)復(fu)過(guo)程提(ti)供營養(yang)和(he)氧氣(qi)。此(ci)外(wai)，FGFs還在代(dai)謝平衡(heng)中(zhong)發(fa)揮(hui)核(he)心(xin)作用(yong)，尤其(qi)是(shi)FGF19、FGF21和(he)FGF23，被稱(cheng)為“內(nei)分泌FGFs"，它們像(xiang)激(ji)素(su)壹樣(yang)在(zai)全(quan)身(shen)循環(huan)，精(jing)密(mi)調(tiao)節磷(lin)酸(suan)鹽、維(wei)生(sheng)素(su)D、膽汁酸(suan)和(he)葡萄(tao)糖(tang)的(de)代(dai)謝。因(yin)此，從(cong)胚(pei)胎(tai)構(gou)建(jian)到(dao)成(cheng)年的傷口(kou)愈(yu)合(he)和(he)代(dai)謝調(tiao)控，FGFs家(jia)族是(shi)貫(guan)穿生(sheng)命始(shi)終的(de)、重要的(de)細胞間(jian)通(tong)訊語言(yan)。

二(er)、FGFs的(de)信(xin)號(hao)傳導機制是如何工作的(de)？其(qi)家(jia)族如(ru)何分類？

FGFs家(jia)族的(de)復(fu)雜(za)性(xing)要求壹套(tao)精(jing)密(mi)且(qie)受(shou)到(dao)嚴(yan)格調(tiao)控的(de)信(xin)號(hao)傳導機制。其作用(yong)方式主(zhu)要依(yi)賴(lai)於(yu)FGF配體、FGFR受(shou)體(ti)和(he) heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) 三者形成(cheng)的(de)三(san)元(yuan)復(fu)合物(wu)。FGFRs是跨(kua)膜蛋(dan)白，具有(you)酪氨(an)酸(suan)激(ji)酶(mei)活性(xing)。當FGF配體與(yu)FGFR結合(he)時(shi)，需(xu)要HSPGs（存(cun)在(zai)於(yu)細胞表(biao)面(mian)和(he)細胞外(wai)基(ji)質中(zhong)）作為“共(gong)受體(ti)"來(lai)穩(wen)定結合(he)並(bing)促進受(shou)體二(er)聚(ju)化(hua)。受體(ti)二(er)聚(ju)化(hua)後，其胞內(nei)域的(de)酪氨(an)酸(suan)激(ji)酶(mei)被激(ji)活，進而磷(lin)酸(suan)化(hua)自身(shen)並招募下遊(you)接頭蛋(dan)白（如FRS2、PLCγ），最(zui)終激(ji)活多條(tiao)信(xin)號通(tong)路(lu)，包括(kuo)RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT和(he)PLCγ/PKC通(tong)路(lu)。這(zhe)些(xie)通(tong)路(lu)共(gong)同調(tiao)控著靶(ba)細胞的(de)基(ji)因(yin)表達(da)、增(zeng)殖(zhi)、存活、遷(qian)移和(he)分化(hua)等命運。

根(gen)據(ju)其(qi)系統進化(hua)、序列(lie)同源性(xing)、作用(yong)模(mo)式和(he)功(gong)能，龐(pang)大的FGFs家(jia)族被分為七(qi)個亞(ya)族(zu)（paracrine FGFs, canonical FGFs, endocrine FGFs, intracrine FGFs等），其(qi)中(zhong)具代(dai)表(biao)性(xing)的是(shi)：

1. 旁(pang)分泌FGFs（Paracrine FGFs）：包括(kuo)FGF1、FGF2、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10等(deng)大(da)多(duo)數成(cheng)員(yuan)。它們主(zhu)要在(zai)局(ju)部(bu)發(fa)揮(hui)作用(yong)，與(yu)HSPGs有高親(qin)和(he)力(li)，通(tong)過(guo)短距離(li)擴(kuo)散作用(yong)於(yu)鄰近(jin)細胞，參(can)與(yu)組(zu)織(zhi)發(fa)育(yu)和(he)修復(fu)。

2. 內(nei)分泌FGFs（Endocrine FGFs）：包括(kuo)FGF19（人(ren)類(lei)）、FGF21和(he)FGF23。它們作為激(ji)素(su)樣分子被分泌到血液中(zhong)，作用(yong)於(yu)遠隔靶(ba)器官。為了(le)適應(ying)全(quan)身(shen)循環(huan)，它們與(yu)HSPGs的親和(he)力(li)較低(di)，但需(xu)要與(yu)特定的(de)Klotho蛋(dan)白家(jia)族共(gong)受體(ti)（α-Klotho或β-Klotho）結合(he)才(cai)能激(ji)活FGFR，從(cong)而精(jing)密(mi)調(tiao)控膽汁酸(suan)合成(cheng)、能量(liang)消耗(hao)和(he)礦物(wu)質代(dai)謝等全(quan)身(shen)性(xing)過(guo)程。

3. 細胞內(nei)FGFs（Intracrine FGFs）：包括(kuo)FGF11-FGF14。它們不分泌到細胞外(wai)，而是在(zai)細胞內(nei)發(fa)揮(hui)作用(yong)，主(zhu)要調(tiao)節電(dian)壓門控(kong)離子通(tong)道(dao)和(he)神經元(yuan)興(xing)奮性(xing)，與(yu)神經系統的功(gong)能密(mi)切相(xiang)關(guan)。這(zhe)種(zhong)精(jing)細的分類和(he)復(fu)雜(za)的信(xin)號(hao)機制，確(que)保(bao)了(le)FGFs家(jia)族能夠(gou)以(yi)時(shi)空(kong)特異的(de)方式精(jing)準(zhun)調(tiao)控眾(zhong)多(duo)截(jie)然(ran)不同的生(sheng)理過(guo)程。
   
   

三(san)、FGFs在哪(na)些(xie)疾病(bing)的發(fa)生(sheng)與(yu)發(fa)展中(zhong)起著關(guan)鍵(jian)作用(yong)？

正因(yin)為FGF信(xin)號(hao)通(tong)路(lu)在生(sheng)命過(guo)程中(zhong)扮(ban)演著如(ru)此(ci)核心(xin)的角(jiao)色(se)，其(qi)功(gong)能的(de)失調(tiao)——無論(lun)是(shi)過(guo)度(du)激(ji)活還是(shi)缺陷(xian)——都會導致(zhi)壹系列嚴(yan)重的(de)疾(ji)病(bing)。癌癥是(shi)FGF/FGFR信號(hao)異(yi)常(chang)最為人(ren)熟(shu)知(zhi)的(de)領(ling)域(yu)。在許多類型(xing)的(de)腫瘤中(zhong)，如膀胱癌、乳(ru)腺癌、肺(fei)癌和(he)多發(fa)性(xing)骨(gu)髓瘤，經常觀察到FGFR基(ji)因(yin)的擴(kuo)增(zeng)、突(tu)變或易位(wei)，導致(zhi)受(shou)體(ti)處(chu)於(yu)組(zu)成(cheng)型(xing)激(ji)活狀(zhuang)態(tai)，持(chi)續驅(qu)動腫瘤細胞的(de)增(zeng)殖(zhi)、存活、侵襲(xi)和(he)轉移。同時(shi)，腫瘤細胞利用(yong)FGFs誘導的(de)新(xin)血管(guan)生(sheng)成(cheng)為快(kuai)速(su)生(sheng)長(chang)的腫瘤提(ti)供血液供應(ying)。因(yin)此，FGF/FGFR通(tong)路(lu)已(yi)成(cheng)為抗(kang)癌藥物(wu)開(kai)發(fa)的重要靶(ba)點。

在(zai)骨(gu)骼(ge)和(he)代(dai)謝性(xing)疾病(bing)中(zhong)，FGF23的功(gong)能至(zhi)關(guan)重(zhong)要。X連(lian)鎖低(di)磷(lin)血癥（XLH）等(deng)疾病(bing)就(jiu)是(shi)由(you)於(yu)FGF23的過(guo)度(du)活性(xing)所致，導致(zhi)腎臟磷(lin)酸(suan)鹽流(liu)失和(he)維生(sheng)素(su)D代(dai)謝異常(chang)，引起佝(gou)僂(lou)病和(he)骨(gu)軟化(hua)癥。相(xiang)反(fan)，FGF23的功(gong)能缺失會(hui)導致(zhi)高磷(lin)血癥和(he)組(zu)織(zhi)異位(wei)鈣化(hua)。FGF21作為代(dai)謝調(tiao)節劑，已(yi)成(cheng)為治(zhi)療(liao)肥胖(pang)、2型(xing)糖(tang)尿病(bing)和(he)非(fei)酒(jiu)精(jing)性(xing)脂肪(fang)性(xing)肝(gan)炎(yan)（NASH）的具吸(xi)引(yin)力(li)的靶(ba)點，因(yin)其能提(ti)高胰(yi)島(dao)素(su)敏感(gan)性(xing)、促進脂肪(fang)酸(suan)氧化(hua)和(he)能量(liang)消耗(hao)。

此(ci)外(wai)，FGFs的異常(chang)還與(yu)多種(zhong)發(fa)育(yu)障礙有(you)關(guan)。例(li)如(ru)，FGFR1-3的(de)顯(xian)性(xing)負(fu)性(xing)突(tu)變是(shi)導致(zhi)顱(lu)縫早閉（如(ru)Apert綜合征(zheng)、Crouzon綜(zong)合(he)征(zheng)）的(de)主(zhu)要原(yuan)因(yin)，這(zhe)些(xie)突(tu)變導致(zhi)顱(lu)骨(gu)骨(gu)縫過(guo)早閉合(he)，影(ying)響(xiang)顱(lu)腦(nao)發(fa)育(yu)。其(qi)他FGFR突(tu)變也(ye)與(yu)肢體發(fa)育(yu)異(yi)常（如(ru)軟(ruan)骨(gu)發(fa)育(yu)不(bu)全(quan)）密(mi)切相(xiang)關(guan)。在(zai)創(chuang)傷(shang)愈(yu)合(he)領(ling)域，FGF2和(he)FGF7等因(yin)能強(qiang)力(li)促進肉(rou)芽(ya)組(zu)織(zhi)形成(cheng)、上(shang)皮(pi)再(zai)生(sheng)和(he)血管(guan)生(sheng)成(cheng)，已(yi)被開(kai)發(fa)為外(wai)用(yong)藥物(wu)，用(yong)於(yu)治(zhi)療(liao)難以(yi)愈(yu)合(he)的(de)慢性(xing)傷口(kou)，如(ru)糖(tang)尿病(bing)足(zu)潰瘍和(he)壓瘡(chuang)，展示(shi)了(le)其巨大(da)的(de)治(zhi)療(liao)轉化(hua)潛(qian)力(li)。
 

四、靶(ba)向FGF通(tong)路(lu)的藥物(wu)研(yan)發(fa)取(qu)得(de)了(le)哪些(xie)進展(zhan)？面(mian)臨(lin)哪(na)些(xie)挑戰(zhan)？

鑒於(yu)FGF/FGFR通(tong)路(lu)在疾(ji)病中(zhong)的重(zhong)要作用(yong)，針對(dui)該(gai)通(tong)路(lu)的藥物(wu)研(yan)發(fa)已(yi)成(cheng)為生(sheng)物(wu)醫藥產(chan)業(ye)的(de)熱(re)點，主(zhu)要集(ji)中(zhong)在兩(liang)大類藥物(wu)：小分子酪氨(an)酸(suan)激(ji)酶(mei)抑(yi)制劑（TKIs）和(he)單(dan)克隆抗(kang)體(ti)。小分子抑(yi)制劑（如厄(e)達(da)替尼(ni) Erdafitinib、佩米替尼(ni) Pemigatinib）設(she)計用(yong)於(yu)結合(he)FGFR的(de)ATP結合(he)口(kou)袋(dai)，競(jing)爭(zheng)性(xing)抑(yi)制其酪氨(an)酸(suan)激(ji)酶(mei)活性(xing)。其中(zhong)壹些(xie)是泛(fan)FGFR抑(yi)制劑，同時(shi)抑(yi)制多種(zhong)FGFR亞型(xing)；另(ling)壹些(xie)則是(shi)選擇(ze)性(xing)抑(yi)制劑，旨在針(zhen)對(dui)特定FGFR（如(ru)FGFR1-3）以(yi)減(jian)少脫(tuo)靶(ba)效應(ying)。厄(e)達(da)替尼(ni)等藥物(wu)已(yi)獲得FDA批準(zhun)，用(yong)於(yu)治(zhi)療(liao)攜帶(dai)特定FGFR突(tu)變的(de)晚(wan)期(qi)膀胱癌和(he)膽管(guan)癌患(huan)者(zhe)，標誌(zhi)著靶(ba)向FGF通(tong)路(lu)治(zhi)療(liao)的裏(li)程碑(bei)。單(dan)克隆抗(kang)體(ti)則采(cai)取(qu)另(ling)壹種(zhong)策略，它們通(tong)過(guo)特異性(xing)結合(he)FGF配體或FGFR受(shou)體(ti)本(ben)身(shen)，來(lai)阻(zu)斷配體-受(shou)體(ti)的相(xiang)互作用(yong)。例如(ru)，Bemarituzumab是(shi)壹種(zhong)針對(dui)FGFR2b的抗(kang)體(ti)，通(tong)過(guo)阻斷(duan)配體結合(he)並(bing)介導抗(kang)體(ti)依賴(lai)性(xing)細胞毒性(xing)（ADCC）來(lai)抑(yi)制腫瘤生(sheng)長(chang)，在胃(wei)癌臨(lin)床試(shi)驗中(zhong)顯(xian)示(shi)出(chu)前景。

然(ran)而，靶(ba)向FGF通(tong)路(lu)的藥物(wu)研(yan)發(fa)之路(lu)充(chong)滿挑戰。首要問題(ti)是毒性(xing)。由(you)於(yu)FGF通(tong)路(lu)在正(zheng)常生(sheng)理過(guo)程中(zhong)（如磷(lin)酸(suan)鹽代(dai)謝、傷口(kou)愈(yu)合(he)）的(de)基(ji)礎(chu)性(xing)作用(yong)，抑(yi)制該(gai)通(tong)路(lu)常常(chang)帶(dai)來(lai)壹系列副(fu)作用(yong)，最常(chang)見(jian)的(de)是高磷(lin)血癥、指(zhi)甲毒性(xing)、口(kou)幹(gan)、眼幹(gan)和(he)疲(pi)勞。這(zhe)些(xie)機制相(xiang)關(guan)的(de)毒性(xing)往(wang)往(wang)限制了藥物(wu)的給藥劑量和(he)療(liao)程。其(qi)次(ci)，耐藥性(xing)的出(chu)現(xian)是(shi)幾(ji)乎所有靶(ba)向 therapy 面(mian)臨(lin)的(de)難題。腫瘤細胞可(ke)能通(tong)過(guo)激(ji)活替代(dai)信(xin)號(hao)通(tong)路(lu)（如MET或EGFR）、產(chan)生(sheng)新(xin)的FGFR突(tu)變或改變反(fan)饋機制來(lai)逃避(bi)藥物(wu)的抑(yi)制。此外(wai)，藥物(wu)的選擇(ze)性(xing)也是(shi)壹大(da)挑(tiao)戰。開(kai)發(fa)能夠(gou)精(jing)準(zhun)區分四種(zhong)FGFR亞型(xing)甚(shen)至(zhi)特定突(tu)變體(ti)的(de)高選擇(ze)性(xing)抑(yi)制劑，是提(ti)高療(liao)效、低(di)毒性(xing)的關(guan)鍵(jian)，但(dan)這(zhe)在(zai)結構(gou)上(shang)有(you)難度(du)。未(wei)來(lai)的(de)研(yan)發(fa)方向將集(ji)中(zhong)於(yu)開(kai)發(fa)更高選擇(ze)性(xing)的下(xia)壹代(dai)抑(yi)制劑、探索針(zhen)對(dui)特定基(ji)因(yin)背景的(de)精(jing)準(zhun)聯合療(liao)法（如(ru)與(yu)免疫檢查(zha)點(dian)抑(yi)制劑聯合），以(yi)及(ji)克服耐(nai)藥性(xing)的新(xin)策略。

五(wu)、FGFs研(yan)究的未(wei)來(lai)方向和(he)應(ying)用(yong)前景如(ru)何(he)？

對FGFs家(jia)族的(de)研(yan)究正在(zai)不(bu)斷深化(hua)和(he)擴(kuo)展，其未(wei)來(lai)方向充(chong)滿了令人興(xing)奮的(de)可(ke)能性(xing)。在再(zai)生(sheng)醫學(xue)領(ling)域(yu)，FGFs的(de)應(ying)用(yong)遠不(bu)止(zhi)於(yu)當前(qian)的(de)傷口(kou)愈(yu)合(he)。研(yan)究人員(yuan)正(zheng)在探索將(jiang)FGF2、FGF9等(deng)與(yu)生(sheng)物(wu)材料(liao)支架結合(he)，構(gou)建(jian)仿生(sheng)微環(huan)境(jing)，用(yong)於(yu)引導神(shen)經再(zai)生(sheng)、修復(fu)軟骨(gu)缺損甚(shen)至(zhi)再(zai)生(sheng)整個器(qi)官。例如(ru)，在(zai)脊髓損傷(shang)模(mo)型(xing)中(zhong)，FGFs被證(zheng)明(ming)能促(cu)進神(shen)經元(yuan)存活和(he)軸突(tu)再(zai)生(sheng)；在心肌梗(geng)死(si)後的心臟修(xiu)復(fu)中(zhong)，FGFs能刺激(ji)血管(guan)新(xin)生(sheng)並改善(shan)心臟(zang)功(gong)能。

在(zai)代(dai)謝性(xing)疾病(bing)治(zhi)療(liao)方面(mian)，基(ji)於(yu)FGF21和(he)FGF1類似物(wu)的藥物(wu)開(kai)發(fa)正進入(ru)激(ji)烈(lie)階段(duan)。長(chang)效工(gong)程(cheng)化(hua)FGF21類似(si)物(wu)（如Efruxifermin、Pegbelfermin）在(zai)臨(lin)床試(shi)驗中(zhong)用(yong)於(yu)治(zhi)療(liao)NASH顯(xian)示(shi)出(chu)顯(xian)著(zhu)改善(shan)肝(gan)臟(zang)脂肪(fang)變性(xing)、炎(yan)癥和(he)纖(xian)維化(hua)的潛(qian)力(li)。FGF1也被發(fa)現(xian)具(ju)有(you)強大(da)的降(jiang)糖(tang)作用(yong)，其局(ju)部(bu)註射（如用(yong)於(yu)眼球(qiu)）可(ke)能避(bi)免全(quan)身(shen)性(xing)副作用(yong)，為糖(tang)尿病(bing)治(zhi)療(liao)提(ti)供新(xin)思路(lu)。

新(xin)型(xing)藥物(wu)模(mo)態(tai)也(ye)將(jiang)為靶(ba)向FGF通(tong)路(lu)帶(dai)來(lai)革(ge)新(xin)。除(chu)了小分子和(he)抗(kang)體(ti)，雙特異性(xing)抗(kang)體(ti)、抗(kang)體(ti)藥物(wu)偶聯物(wu)（ADCs）、PROTACs（蛋(dan)白降(jiang)解靶(ba)向嵌(qian)合體(ti)）等新(xin)技術正(zheng)被應(ying)用(yong)於(yu)該(gai)領(ling)域(yu)，以(yi)期(qi)實(shi)現(xian)更(geng)精(jing)準(zhun)的靶(ba)向、更強(qiang)的效(xiao)力(li)和(he)更低(di)的耐(nai)藥性(xing)。最後，對FGFs基(ji)礎(chu)生(sheng)物(wu)學(xue)的(de)持(chi)續探索仍然(ran)是所有應(ying)用(yong)的基(ji)石(shi)。科學(xue)家(jia)們仍在發(fa)現(xian)FGF信(xin)號(hao)新(xin)的調(tiao)控機制、新(xin)的相(xiang)互作用(yong)蛋(dan)白以(yi)及(ji)其(qi)在免疫系統、衰老和(he)神經系統中(zhong)的未(wei)知功(gong)能。這(zhe)些(xie)基(ji)礎(chu)發(fa)現(xian)將(jiang)繼(ji)續為治(zhi)療(liao)人類(lei)重大疾(ji)病(bing)開(kai)辟(pi)新(xin)的道(dao)路(lu)，使成(cheng)纖(xian)維細胞生(sheng)長(chang)因(yin)子家(jia)族繼(ji)續成(cheng)為生(sheng)命科(ke)學(xue)和(he)醫學(xue)創(chuang)新(xin)中(zhong)最富(fu)活力(li)的前(qian)沿(yan)陣(zhen)地(di)之壹。

產(chan)品(pin)信(xin)息(xi)

杭(hang)州斯達(da)特誌(zhi)在為全(quan)球(qiu)生(sheng)命科(ke)學(xue)行(xing)業(ye)提(ti)供優(you)質的抗(kang)體(ti)、蛋(dan)白、試(shi)劑盒(he)等(deng)產(chan)品(pin)及(ji)研(yan)發(fa)服務。依托(tuo)多(duo)個開(kai)發(fa)平臺：重組(zu)兔(tu)單(dan)抗(kang)、重(zhong)組(zu)鼠(shu)單(dan)抗(kang)、快(kuai)速(su)鼠單(dan)抗(kang)、重(zhong)組(zu)蛋(dan)白開(kai)發(fa)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已(yi)正式通(tong)過(guo)歐盟(meng)98/79/EC認證(zheng)、ISO9001認證(zheng)、ISO13485。