成(cheng)纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)生長因(yin)子(zi)18（FGF18）：從發育(yu)調控(kong)到治(zhi)療新星(xing)的多面角色(se)

壹、什麽是(shi)成纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)生長因(yin)子(zi)18？它(ta)在(zai)FGF家族中處於(yu)什麽地(di)位(wei)？

成(cheng)纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)生長因(yin)子(zi)18（FGF18）是(shi)成纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)生長因(yin)子(zi)（FGF）家族的成員(yuan)之(zhi)壹，該(gai)家族由22個結(jie)構相(xiang)關(guan)的信(xin)號(hao)蛋白組成(cheng)，在(zai)哺(bu)乳(ru)動(dong)物中廣(guang)泛(fan)參與(yu)調(tiao)控(kong)細(xi)胞(bao)增(zeng)殖(zhi)、分(fen)化、遷(qian)移(yi)和(he)存(cun)活等(deng)壹(yi)系列關(guan)鍵(jian)生物學過程。FGF18於(yu)1998年被(bei)發現並克隆，其基(ji)因(yin)位(wei)於(yu)人(ren)類(lei)染(ran)色(se)體5q35.1。在(zai)系統(tong)進(jin)化(hua)上(shang)，FGF18與(yu)FGF8和(he)FGF17共同(tong)歸(gui)屬於(yu)FGF8亞家族（也稱為旁(pang)分(fen)泌(mi)FGF亞家族），它(ta)們(men)享(xiang)有較高(gao)的氨(an)基(ji)酸序列(lie)同源(yuan)性(xing)，但(dan)在(zai)體內卻執行著(zhe)獨特的功(gong)能。與(yu)主(zhu)要通過內分(fen)泌(mi)方(fang)式(shi)作用(yong)於(yu)遠處靶器官(guan)的FGF19、FGF21和(he)FGF23不(bu)同(tong)，FGF18屬於(yu)典型(xing)的旁(pang)分(fen)泌(mi)信(xin)號(hao)分(fen)子。這意味(wei)著它(ta)由細胞(bao)合(he)成和(he)分(fen)泌(mi)後(hou)，主(zhu)要作用於(yu)鄰(lin)近(jin)的細胞(bao)，其活(huo)性受到與(yu)硫(liu)酸乙酰(xian)肝素(su)蛋(dan)白聚糖(tang)（HSPG）結(jie)合(he)的嚴格(ge)調(tiao)控，這種結(jie)合(he)對於(yu)FGF18與(yu)其受(shou)體形成穩(wen)定的三元(yuan)復合(he)物至關(guan)重(zhong)要，從而限制(zhi)了其作(zuo)用範圍(wei)，確(que)保(bao)了信(xin)號(hao)傳(chuan)遞的精(jing)確(que)性(xing)和(he)局(ju)部(bu)性。FGF18通(tong)過特異性結(jie)合(he)並激(ji)活(huo)細(xi)胞(bao)膜(mo)表面的FGF受體（FGFR），其中它(ta)與(yu)FGFR2c和(he)FGFR3c兩(liang)種受體亞型(xing)的親和(he)力最高。受(shou)體激(ji)活(huo)後(hou)，會(hui)啟動(dong)細(xi)胞(bao)內RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ和(he)STAT等(deng)多(duo)條下遊(you)信(xin)號(hao)通路(lu)，最終將細胞(bao)外(wai)信(xin)號(hao)轉(zhuan)化為特定的細胞(bao)核(he)內生物學應答，從而在(zai)胚(pei)胎發育(yu)、組織(zhi)穩(wen)態(tai)和(he)修復(fu)再(zai)生中扮演(yan)著指(zhi)揮者(zhe)的角色(se)。

二、FGF18在(zai)胚(pei)胎發育(yu)和(he)成年(nian)機(ji)體中發揮著(zhe)哪(na)些關(guan)鍵(jian)生物學功(gong)能？

FGF18的表達具(ju)有顯著(zhu)的時間(jian)和(he)空(kong)間(jian)特異性，其功(gong)能貫(guan)穿(chuan)於從胚(pei)胎期(qi)到成(cheng)年(nian)期(qi)的多個(ge)階(jie)段，尤(you)其在(zai)骨(gu)骼系統(tong)的發育(yu)和(he)穩(wen)態(tai)維(wei)持(chi)中發揮著(zhe)核(he)心(xin)作用(yong)。在(zai)胚(pei)胎發育(yu)過程中，FGF18是(shi)骨(gu)骼形成（骨(gu)發生）的關鍵(jian)調(tiao)控(kong)因(yin)子(zi)。它(ta)通(tong)過在(zai)軟骨(gu)內成骨(gu)過程中協(xie)調(tiao)軟骨(gu)細胞(bao)的增殖(zhi)、分(fen)化和(he)雕(diao)亡，來精(jing)確(que)調(tiao)控(kong)骨(gu)骼的生長和(he)模式(shi)構建。在(zai)生長板中，FGF18主(zhu)要由周(zhou)圍(wei)的骨(gu)膜細(xi)胞(bao)和(he)肥(fei)大的軟骨(gu)細胞(bao)產生，它(ta)通(tong)過激(ji)活(huo)軟骨(gu)細胞(bao)上(shang)的FGFR3，強(qiang)烈(lie)抑(yi)制(zhi)軟骨(gu)細胞(bao)的增殖(zhi)，同時(shi)促(cu)進(jin)其向(xiang)肥(fei)大階(jie)段分(fen)化，並最終引(yin)導(dao)血(xue)管(guan)入侵(qin)和(he)軟骨(gu)基(ji)質鈣(gai)化(hua)，為骨(gu)組織(zhi)的替(ti)換(huan)做(zuo)好準備(bei)。基(ji)因(yin)敲(qiao)除(chu)研(yan)究(jiu)清晰(xi)地(di)揭(jie)示了FGF18的重(zhong)要性：Fgf18缺(que)陷(xian)的小鼠(shu)表現出嚴重(zhong)的骨(gu)骼發育(yu)異常，包(bao)括(kuo)長骨(gu)顯著(zhu)縮(suo)短、胸(xiong)骨(gu)融(rong)合(he)缺(que)陷(xian)、顱(lu)縫(feng)早閉(bi)以及(ji)肺(fei)泡(pao)發育(yu)不(bu)全等(deng)表型(xing)，這充分(fen)證明了FGF18對於正常(chang)骨(gu)骼模(mo)式(shi)形成和(he)生長的重(zhong)要性。

除(chu)了對骨(gu)骼系統(tong)的核(he)心(xin)作用(yong)，FGF18在(zai)其他組織(zhi)和(he)器官(guan)中也扮(ban)演(yan)著多(duo)重(zhong)角色(se)。在(zai)中樞神(shen)經(jing)系統(tong)中，FGF18在(zai)胚(pei)胎大腦的特定區域(yu)（如皮層和(he)海(hai)馬）表達，參與(yu)調(tiao)控(kong)神(shen)經(jing)前體細胞(bao)的存(cun)活和(he)分(fen)化，影(ying)響(xiang)大腦的正常(chang)發育(yu)和(he)回路(lu)形成。在(zai)肺(fei)部(bu)，它(ta)促(cu)進(jin)肺(fei)泡(pao)上皮細胞(bao)的增殖(zhi)和(he)分(fen)支形態發生，對肺(fei)臟(zang)的正常(chang)發育(yu)至關(guan)重(zhong)要。在(zai)成(cheng)年機(ji)體中，FGF18的表達水平雖有所(suo)下(xia)降(jiang)，但並(bing)未(wei)沈默(mo)。它(ta)持(chi)續(xu)在(zai)骨(gu)骼、關(guan)節軟骨(gu)、肝臟(zang)和(he)大腦等(deng)組織(zhi)中低水平表達，參與(yu)維(wei)持(chi)組織(zhi)的穩(wen)態(tai)。特別是(shi)在(zai)關(guan)節軟骨(gu)中，FGF18表現出獨特的雙重(zhong)功(gong)能：壹(yi)方(fang)面，它(ta)可以通(tong)過促進(jin)軟骨(gu)前體細胞(bao)的增殖(zhi)和(he)基(ji)質合(he)成來發揮合(he)成代謝作(zuo)用；另壹方(fang)面，在(zai)炎癥(zheng)環(huan)境(jing)下，它(ta)也(ye)可能參與(yu)分(fen)解代謝過程。此(ci)外，越(yue)來越(yue)多(duo)的證據(ju)表明，FGF18在(zai)損(sun)傷(shang)修復(fu)和(he)再(zai)生過程中被重(zhong)新激(ji)活(huo)，例(li)如在(zai)骨(gu)折愈合(he)、肝部(bu)分(fen)切(qie)除(chu)後(hou)的肝再(zai)生以及(ji)肌肉(rou)損傷(shang)模型(xing)中，FGF18的表達顯著(zhu)上(shang)調，提示它(ta)可能是(shi)組織(zhi)響(xiang)應損傷(shang)、啟動(dong)修(xiu)復(fu)程(cheng)序的壹個(ge)重(zhong)要信(xin)號(hao)分(fen)子。

三、FGF18在(zai)疾(ji)病(bing)發生與(yu)發展(zhan)中扮演(yan)著什麽角色(se)？其機(ji)制(zhi)如何(he)？

FGF18信(xin)號(hao)的失調(tiao)，無論(lun)是(shi)過度激(ji)活(huo)還(hai)是(shi)功(gong)能缺(que)陷(xian)，都與(yu)多(duo)種人(ren)類(lei)疾病(bing)的病(bing)理(li)過程密(mi)切(qie)相(xiang)關(guan)，這(zhe)使得它(ta)成(cheng)為壹(yi)個備(bei)受關(guan)註的疾病(bing)相(xiang)關(guan)分(fen)子和(he)潛(qian)在(zai)的治(zhi)療靶點(dian)。在(zai)骨(gu)骼和(he)關節疾病(bing)領(ling)域，FGF18-FGFR3信(xin)號(hao)軸的異常增(zeng)強(qiang)是(shi)軟骨(gu)發育(yu)不(bu)全（Achondroplasia）和(he)-thanatophoric dysplasia（致死性(xing)發育(yu)不(bu)良(liang)）等(deng)骨(gu)骼發育(yu)障礙的主(zhu)要病(bing)因(yin)。這(zhe)些疾(ji)病(bing)通(tong)常由FGFR3的組成(cheng)型(xing)激(ji)活(huo)突(tu)變(bian)引(yin)起，導(dao)致(zhi)FGF18/FGFR3信(xin)號(hao)通路(lu)被(bei)持(chi)續(xu)、強(qiang)烈(lie)地(di)激(ji)活(huo)，從(cong)而過度抑(yi)制(zhi)了生長板軟骨(gu)細胞(bao)的增殖(zhi)，造成(cheng)嚴重(zhong)的肢(zhi)體短縮(suo)和(he)侏儒(ru)癥(zheng)。另壹方(fang)面，在(zai)骨(gu)關節炎（Osteoarthritis, OA） 中，關節軟骨(gu)的進行性(xing)退(tui)變(bian)是(shi)其核(he)心(xin)特征。雖然(ran)骨(gu)關節炎的病(bing)理(li)復雜(za)，但(dan)FGF信(xin)號(hao)網絡(luo)在(zai)其中扮演(yan)著矛(mao)盾的角色(se)。有研(yan)究(jiu)表明，在(zai)骨(gu)關節炎的關節中，FGF18及(ji)其受(shou)體的表達模式(shi)發生改變(bian)，其信(xin)號(hao)平衡(heng)被(bei)打(da)破，可能參與(yu)了軟骨(gu)降解(jie)的進程(cheng)。然(ran)而，令人(ren)感興(xing)趣(qu)的是(shi)，外源(yuan)性補(bu)充(chong)重(zhong)組的FGF18蛋白卻又被證明(ming)能夠刺(ci)激(ji)軟骨(gu)細胞(bao)的增殖(zhi)和(he)細胞(bao)外(wai)基(ji)質（如蛋白聚糖(tang)和(he)II型(xing)膠原(yuan)）的合(he)成，顯示出強(qiang)大的軟骨(gu)保(bao)護(hu)潛(qian)力，這凸顯了FGF18信(xin)號(hao)在(zai)關(guan)節健康(kang)與(yu)疾(ji)病(bing)中復雜(za)且情(qing)境(jing)依賴(lai)性(xing)的功(gong)能。

beyond骨(gu)骼系統(tong)，FGF18的異常表達也與(yu)腫(zhong)瘤(liu)的發生和(he)發展(zhan)聯(lian)系在(zai)壹(yi)起。多項(xiang)研(yan)究(jiu)發現在(zai)肝(gan)細胞(bao)癌、結(jie)直腸癌、非小(xiao)細胞(bao)肺(fei)癌和(he)前列腺癌等(deng)多(duo)種實體瘤中，FGF18的表達水平顯著(zhu)高(gao)於癌旁(pang)正常(chang)組織(zhi)。FGF18通(tong)過其促(cu)有絲分(fen)裂、促(cu)血(xue)管(guan)生成和(he)抗雕(diao)亡的特性，以自分(fen)泌(mi)或(huo)旁(pang)分(fen)泌(mi)的方(fang)式(shi)為腫(zhong)瘤細(xi)胞(bao)的惡(e)性增殖(zhi)和(he)存(cun)活提供生長優(you)勢(shi)。例(li)如，在(zai)肝(gan)細胞(bao)癌中，高表達的FGF18通過激(ji)活(huo)FGFR4和(he)下遊(you)的ERK信(xin)號(hao)通路(lu)，驅(qu)動(dong)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)增(zeng)殖(zhi)並(bing)抑(yi)制(zhi)其雕(diao)亡，與(yu)較(jiao)差(cha)的臨床(chuang)預後相(xiang)關(guan)。此(ci)外(wai)，FGF18還(hai)能(neng)刺激(ji)腫(zhong)瘤(liu)基(ji)質中新生血(xue)管(guan)的形成，為快(kuai)速生長的腫瘤(liu)提供充(chong)足的氧氣和(he)營養。因(yin)此(ci)，靶向(xiang)FGF18/FGFR信(xin)號(hao)軸已(yi)成(cheng)為癌癥(zheng)治(zhi)療領域(yu)壹(yi)個新興(xing)的探索方(fang)向(xiang)，針(zhen)對該(gai)通(tong)路(lu)的單(dan)克隆抗體和(he)小分(fen)子抑(yi)制(zhi)劑(ji)正(zheng)在(zai)臨床(chuang)前和(he)臨床(chuang)研(yan)究(jiu)中接受(shou)評估(gu)，以期(qi)切(qie)斷這(zhe)條驅動(dong)腫(zhong)瘤(liu)生長的關鍵(jian)信(xin)號(hao)線路(lu)。

四(si)、FGF18作(zuo)為治(zhi)療藥物的研(yan)究(jiu)現狀與(yu)未(wei)來前景如何(he)？

鑒於(yu)FGF18在(zai)促(cu)進組織(zhi)修(xiu)復(fu)和(he)再(zai)生方(fang)面的強(qiang)大潛(qian)能，將其開發為治(zhi)療性藥物，特別是(shi)用於(yu)治(zhi)療肌肉(rou)骨(gu)骼系統(tong)損(sun)傷(shang)和(he)退(tui)行性(xing)疾(ji)病(bing)，成(cheng)為了生物醫藥產業的壹個(ge)熱(re)點(dian)。目前，最令人(ren)矚(zhu)目的進展(zhan)集(ji)中在(zai)其對(dui)骨(gu)關節炎的治(zhi)療應用。重(zhong)組人(ren)FGF18（如Sprifermin）作為壹(yi)種局(ju)部(bu)給藥的生物制(zhi)劑(ji)，已(yi)在(zai)臨床(chuang)前模型(xing)和(he)人(ren)體臨床(chuang)試驗中展(zhan)示了巨(ju)大的前景。在(zai)動(dong)物模型(xing)中，關節腔內註射(she)Frifermin能夠顯著(zhu)刺(ci)激(ji)關(guan)節軟骨(gu)的再(zai)生和(he)增厚(hou)，增加軟骨(gu)基(ji)質成(cheng)分(fen)的合(he)成，並(bing)減緩(huan)軟骨(gu)缺(que)損的進展(zhan)。隨後(hou)進行的多項(xiang)隨(sui)機(ji)、雙盲(mang)、安慰劑(ji)對(dui)照(zhao)的II期(qi)臨床(chuang)試驗結(jie)果表明，與(yu)安(an)慰劑(ji)相(xiang)比(bi)，每(mei)年(nian)兩(liang)次(ci)關節內註射(she)Sprifermin，能夠顯著(zhu)且持(chi)續(xu)地(di)增(zeng)加膝關節股骨(gu)髁的軟骨(gu)厚度(du)，表明其確(que)實具(ju)有改變(bian)疾(ji)病(bing)進(jin)程的能力（Disease-Modifying Osteoarthritis Drug, DMOAD的潛(qian)力）。雖然(ran)其在(zai)緩(huan)解疼痛癥(zheng)狀方(fang)面的效(xiao)果不(bu)壹(yi)，但(dan)其促(cu)進軟骨(gu)再(zai)生的能力為從(cong)根(gen)本(ben)上(shang)治(zhi)療骨(gu)關節炎帶(dai)來了希望(wang)。目前，更(geng)大規模(mo)的III期(qi)臨床(chuang)試驗正在(zai)籌(chou)備(bei)或進(jin)行中，以進(jin)壹(yi)步(bu)驗證其長期(qi)療效(xiao)和(he)安全性(xing)。

除(chu)了骨(gu)關節炎，FGF18在(zai)骨(gu)折愈合(he)和(he)軟骨(gu)修復(fu)領域(yu)也(ye)展(zhan)現出治(zhi)療價(jia)值。臨床(chuang)前研(yan)究(jiu)顯示，局(ju)部(bu)應用FGF18可以加(jia)速骨(gu)折愈合(he)過程，促(cu)進骨(gu)痂形成和(he)骨(gu)改建，改(gai)善(shan)愈合(he)骨(gu)的質量(liang)，這對(dui)於(yu)治(zhi)療延(yan)遲(chi)愈(yu)合(he)或不(bu)愈(yu)合(he)骨(gu)折具(ju)有重(zhong)要的臨床(chuang)意義。在(zai)牙(ya)周(zhou)組織(zhi)再(zai)生方(fang)面，FGF18也被探索用(yong)於促(cu)進(jin)牙(ya)槽骨(gu)和(he)牙(ya)周(zhou)韌帶(dai)的再(zai)生。展(zhan)望(wang)未來，FGF18的治(zhi)療應用可能將進壹(yi)步(bu)拓(tuo)展(zhan)。其在(zai)神(shen)經(jing)保(bao)護(hu)、肝(gan)再(zai)生等(deng)方(fang)面的基(ji)礎(chu)研(yan)究(jiu)功(gong)能提示，它(ta)未(wei)來或(huo)可用於(yu)治(zhi)療神(shen)經(jing)系統(tong)損(sun)傷(shang)、神(shen)經(jing)退(tui)行性(xing)疾(ji)病(bing)以及(ji)促(cu)進(jin)肝(gan)臟(zang)手(shou)術(shu)後的功(gong)能恢(hui)復(fu)。然(ran)而，將FGF18成功(gong)轉(zhuan)化為廣(guang)泛(fan)應用的藥物仍面臨諸多(duo)挑戰。其固(gu)有的肝素(su)結(jie)合(he)特性可能導(dao)致(zhi)其在(zai)註(zhu)射(she)部(bu)位(wei)滯(zhi)留，並(bing)可能引(yin)發潛(qian)在(zai)的脫(tuo)靶效(xiao)應。精(jing)確(que)控(kong)制(zhi)其給(gei)藥劑(ji)量(liang)、頻率(lv)和(he)遞送(song)方(fang)式(shi)至關(guan)重(zhong)要，以其合(he)成代謝益(yi)處，同(tong)時(shi)最小化(hua)其可能促(cu)進異常增(zeng)生或腫(zhong)瘤生長的理論(lun)風險(xian)。此(ci)外(wai)，開發更(geng)穩(wen)定、更(geng)具(ju)靶向(xiang)性的FGF18變體或類(lei)似(si)物，以及(ji)將其與(yu)先(xian)進(jin)的生物材料支架(jia)結(jie)合(he)以實(shi)現(xian)局(ju)部(bu)持續(xu)釋放，將是(shi)未來研(yan)究(jiu)的重(zhong)要方(fang)向(xiang)。

總(zong)結(jie)與(yu)展(zhan)望(wang)：FGF18的未來研(yan)究(jiu)方(fang)向(xiang)是(shi)什麽？

成纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)生長因(yin)子(zi)18（FGF18）是(shi)壹個(ge)多功(gong)能的信(xin)號(hao)蛋白，其生物學功(gong)能遠不(bu)止於(yu)其名(ming)字所(suo)暗示的範圍(wei)。從指(zhi)揮胚(pei)胎骨(gu)骼的精(jing)密(mi)構建，到維(wei)持(chi)成(cheng)年(nian)組織(zhi)的穩(wen)態(tai)，再(zai)到響(xiang)應損傷(shang)並啟動(dong)修(xiu)復(fu)程(cheng)序，FGF18的作用(yong)貫(guan)穿(chuan)生命始(shi)終(zhong)。它(ta)既(ji)是(shi)在(zai)正(zheng)確時空(kong)背(bei)景(jing)下(xia)維(wei)持(chi)健(jian)康(kang)的關鍵(jian)衛(wei)士，其信(xin)號(hao)通路(lu)的失調(tiao)也是(shi)多種疾病(bing)（從(cong)骨(gu)骼畸形到癌癥(zheng)）的驅動(dong)因(yin)素(su)。這(zhe)種功(gong)能上(shang)的雙重(zhong)性，既帶(dai)來了挑戰，也(ye)提供了巨(ju)大的機(ji)遇(yu)：壹(yi)方(fang)面，我們需要(yao)更(geng)深(shen)入地(di)理(li)解其復(fu)雜(za)且情(qing)境(jing)依賴(lai)性(xing)的信(xin)號(hao)調控(kong)機(ji)制(zhi)；另壹方(fang)面，它(ta)為我(wo)們開發針(zhen)對骨(gu)關節炎、骨(gu)折不(bu)愈(yu)合(he)乃至某(mou)些(xie)癌癥(zheng)的創(chuang)新療法提供了壹個強(qiang)有力的分(fen)子工具(ju)。未來的研(yan)究(jiu)將更(geng)加(jia)側重(zhong)於解析FGF18在(zai)不(bu)同(tong)組織(zhi)微(wei)環(huan)境(jing)中的精(jing)確(que)作(zuo)用(yong)機(ji)制(zhi)，開發新壹代更(geng)安(an)全、更(geng)高(gao)效(xiao)的治(zhi)療策略（如組織(zhi)靶向(xiang)性遞送、功(gong)能優(you)化(hua)蛋(dan)白變(bian)體、與(yu)生物材料結(jie)合(he)等(deng)），並(bing)積極(ji)探索其在(zai)神(shen)經(jing)再(zai)生、心(xin)血(xue)管(guan)疾(ji)病(bing)等(deng)新領域的應用潛(qian)力。隨著基(ji)礎(chu)科學和(he)轉(zhuan)化研(yan)究(jiu)的不(bu)斷深(shen)入，FGF18有望(wang)從壹(yi)個(個)重(zhong)要的基(ji)礎(chu)生物學分(fen)子，蛻(tui)變(bian)為真(zhen)正造(zao)福患(huan)者的革命(ming)性治(zhi)療藥物，為再(zai)生醫學和(he)治(zhi)療學開啟新的篇章(zhang)。

產品(pin)信(xin)息(xi)

杭(hang)州斯達特 誌(zhi)在(zai)為全球(qiu)生命科學行業提供優(you)質(zhi)的抗體、蛋白、試(shi)劑(ji)盒等(deng)產品(pin)及(ji)研(yan)發服(fu)務(wu)。依托多個開發平臺(tai)：重(zhong)組兔(tu)單(dan)抗、重(zhong)組鼠(shu)單(dan)抗、快(kuai)速鼠(shu)單(dan)抗、重(zhong)組蛋(dan)白開發平臺(tai)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已(yi)正式(shi)通過歐(ou)盟98/79/EC認(ren)證(zheng)、ISO9001認(ren)證、ISO13485。

成纖(xian)維(wei)細(xi)胞(bao)生長因(yin)子(zi)18（FGF18）：從發育(yu)調控(kong)到治(zhi)療新星(xing)的多面角色(se)