程(cheng)序(xu)性死(si)亡受體1（PD-1）：癌(ai)癥免疫治(zhi)療的(de)革(ge)命性(xing)靶點(dian)

在人(ren)類與(yu)癌癥的漫(man)長(chang)鬥(dou)爭中，手(shou)術、化療和放療長(chang)期占(zhan)據(ju)主(zhu)導(dao)地(di)位。然(ran)而(er)，這些(xie)傳統(tong)方(fang)法(fa)往(wang)往(wang)伴隨(sui)著巨(ju)大(da)的副(fu)作(zuo)用，且(qie)對(dui)晚期或(huo)轉(zhuan)移(yi)性(xing)癌(ai)癥的效果(guo)有(you)限。直到21世(shi)紀(ji)初(chu)，免疫治(zhi)療的(de)出(chu)現(xian)改變了這壹(yi)局(ju)面(mian)，而(er)程(cheng)序(xu)性死(si)亡受體1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1） 作(zuo)為(wei)免疫檢查點(dian)的(de)關(guan)鍵(jian)分(fen)子，壹(yi)躍成(cheng)為(wei)癌(ai)癥治療(liao)領(ling)域(yu)的明星(xing)靶點(dian)。PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)的(de)成(cheng)功(gong)不(bu)僅(jin)為(wei)無(wu)數(shu)患(huan)者(zhe)帶(dai)來(lai)了(le)新(xin)生，還(hai)開(kai)創(chuang)了(le)“免疫檢查點(dian)阻(zu)斷(duan)"這壹(yi)全新(xin)治療(liao)範(fan)式(shi)。本(ben)文(wen)將(jiang)從PD-1的(de)生物學功能(neng)、作用(yong)機制(zhi)、臨床應用、當前(qian)挑(tiao)戰及(ji)未(wei)來(lai)方(fang)向等方面(mian)，全面(mian)探討(tao)這壹(yi)革(ge)命性(xing)靶點(dian)如(ru)何(he)重塑現(xian)代(dai)癌癥治療(liao)格(ge)局(ju)。

什麽(me)是PD-1？它如何(he)調控免疫系(xi)統(tong)的(de)“剎車"機制(zhi)？

PD-1是壹(yi)種(zhong)主(zhu)要表達於(yu)活化T細(xi)胞、B細(xi)胞和(he)自(zi)然(ran)殺傷（NK）細(xi)胞表面(mian)的免疫檢查點(dian)蛋白，屬(shu)於CD28超(chao)家族成(cheng)員(yuan)。其(qi)名(ming)稱“程(cheng)序(xu)性死(si)亡受體"可(ke)能容(rong)易讓人(ren)誤(wu)解(jie)，因(yin)為(wei)它(ta)並(bing)非(fei)直接導致細(xi)胞死(si)亡，而(er)是通過傳遞抑制(zhi)性信(xin)號，調節免疫反應的強(qiang)度和(he)持續(xu)時(shi)間(jian)，防止過(guo)度免疫激(ji)活導致(zhi)的(de)自身免疫損(sun)傷。換(huan)句話(hua)說(shuo)，PD-1是免疫系(xi)統(tong)的(de)壹(yi)種(zhong)“剎車"機制(zhi)，確(que)保免疫反應在清(qing)除(chu)病(bing)原(yuan)體或(huo)異(yi)常(chang)細(xi)胞的(de)同(tong)時(shi)，不(bu)傷害正(zheng)常(chang)組(zu)織。

PD-1的(de)功(gong)能主(zhu)要通過(guo)與(yu)其配體(ti)PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）和PD-L2的結(jie)合來(lai)實(shi)現(xian)。正常(chang)情況下，當T細(xi)胞被(bei)激(ji)活並攻(gong)擊外來(lai)病(bing)原(yuan)或癌(ai)細(xi)胞時(shi)，PD-1的(de)表達會(hui)上(shang)調。壹(yi)旦(dan)PD-1與(yu)PD-L1/PD-L2結合，便(bian)會(hui)啟動(dong)下遊(you)信(xin)號通路(lu)，抑(yi)制(zhi)T細(xi)胞的(de)增(zeng)殖(zhi)、細(xi)胞因(yin)子產(chan)生(sheng)和(he)殺傷功(gong)能(neng)，從而(er)避免免疫反應失控。然(ran)而(er)，許多狡猾(hua)的(de)癌(ai)細(xi)胞利(li)用(yong)了(le)這壹(yi)機制(zhi)：它們通過(guo)高表達PD-L1，主(zhu)動(dong)與(yu)T細(xi)胞表面(mian)的PD-1結(jie)合，從而(er)“欺騙(pian)"免疫系(xi)統(tong)，逃避(bi)免疫監(jian)視(shi)和(he)攻(gong)擊。這種(zhong)腫瘤(liu)微環(huan)境中的免疫逃逸(yi)是癌癥發(fa)生和(he)發(fa)展(zhan)的(de)重要機制(zhi)之壹(yi)。

基於這壹(yi)原(yuan)理，科(ke)學家開(kai)發(fa)了PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)（如(ru)帕(pa)博利珠(zhu)單抗、納武(wu)利尤單抗）和(he)PD-L1抑制(zhi)劑(ji)（如(ru)阿(e)特(te)珠(zhu)單抗）。這些(xie)藥物通過阻(zu)斷(duan)PD-1與(yu)PD-L1的結合(he)，解除(chu)腫瘤(liu)對(dui)免疫細(xi)胞的(de)抑(yi)制(zhi)，重新(xin)激(ji)活T細(xi)胞對(dui)癌細(xi)胞的(de)殺傷能(neng)力(li)。這種(zhong)策(ce)略(lve)被(bei)稱為(wei)“免疫檢查點(dian)阻(zu)斷(duan)"，其核(he)心思(si)想是釋放免疫系(xi)統(tong)的(de)天然(ran)抗(kang)癌(ai)潛(qian)力(li)，而(er)非直(zhi)接攻(gong)擊腫瘤(liu)細(xi)胞。

PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)如(ru)何(he)應用於(yu)癌(ai)癥治療(liao)？哪(na)些(xie)患者(zhe)能(neng)從中(zhong)受益(yi)？

自2014年(nian)PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)納(na)武(wu)利(li)尤單抗（Opdivo）和帕(pa)博利珠(zhu)單抗（Keytruda）獲批(pi)以(yi)來(lai)，免疫檢查點(dian)抑(yi)制(zhi)劑(ji)已改變了多種(zhong)癌癥的治(zhi)療(liao)標準。截至(zhi)目前(qian)，PD-1/PD-L1抑制(zhi)劑(ji)已在全球(qiu)獲(huo)批(pi)用(yong)於治療超(chao)過20種(zhong)癌癥類型(xing)，包(bao)括(kuo)黑(hei)色(se)素瘤(liu)、非小(xiao)細(xi)胞肺癌(ai)、肝癌、胃(wei)癌、腎癌、霍奇(qi)金(jin)淋(lin)巴(ba)瘤(liu)等。此外，這些(xie)藥物(wu)在(zai)某(mou)些(xie)具(ju)有特(te)定生物(wu)標誌(zhi)物(wu)（如(ru)微衛星(xing)不(bu)穩(wen)定性高/MSI-H或(huo)腫瘤(liu)突變負荷高/TMB-H）的(de)實(shi)體(ti)瘤(liu)中表現(xian)出顯(xian)著(zhu)療效，成(cheng)為(wei)“不(bu)限癌種(zhong)"治療(liao)的重要突破。

在臨床應用中(zhong)，PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)的(de)使用通常需要考慮多個因(yin)素：

1. 癌癥類型(xing)和(he)分(fen)期：例如，在(zai)晚期黑(hei)色(se)素瘤(liu)和非小(xiao)細(xi)胞肺癌(ai)中(zhong)，PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)已成(cheng)為(wei)壹(yi)線(xian)或(huo)二線標準治療(liao)選項(xiang)，顯(xian)著(zhu)延(yan)長(chang)了患者(zhe)的(de)總(zong)生存(cun)期。

2. 生(sheng)物標誌(zhi)物(wu)檢測(ce)：PD-L1表達水平、MSI狀(zhuang)態(tai)和(he)TMB是預測(ce)療效的(de)重要指(zhi)標。例如，帕(pa)博利珠(zhu)單抗在PD-L1高表達的(de)非小(xiao)細(xi)胞肺癌(ai)患(huan)者(zhe)中(zhong)療(liao)效尤(you)為(wei)顯(xian)著(zhu)。

3. 聯合治療(liao)策(ce)略(lve)：為(wei)了(le)進(jin)壹(yi)步提高響(xiang)應率，PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)常(chang)與(yu)化療、靶向(xiang)治(zhi)療、放療或(huo)其(qi)他免疫治(zhi)療（如(ru)CTLA-4抑(yi)制(zhi)劑(ji)）聯合使用。例如，“化(hua)療+免疫"組(zu)合(he)在肺癌(ai)和(he)三(san)陰性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)中(zhong)顯(xian)示(shi)出協同(tong)增效作(zuo)用(yong)。

盡管(guan)PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)取(qu)得(de)了(le)巨(ju)大(da)成(cheng)功(gong)，但並非(fei)所(suo)有患者(zhe)都(dou)能(neng)從中(zhong)受益(yi)。總(zong)體而(er)言，僅(jin)約20%-30%的(de)患者(zhe)對(dui)單藥(yao)治療(liao)有持續(xu)響應，其余(yu)患(huan)者(zhe)可(ke)能(neng)出(chu)現(xian)原(yuan)發(fa)性或(huo)繼(ji)發(fa)性耐(nai)藥(yao)。因此，如何(he)精(jing)準篩(shai)選優(you)勢人(ren)群、優(you)化治(zhi)療策(ce)略(lve)仍是當前(qian)研(yan)究的(de)重點(dian)。

PD-1治(zhi)療(liao)面(mian)臨哪(na)些挑戰？耐(nai)藥(yao)性和毒性反應如何(he)應對(dui)？

盡管(guan)PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)為(wei)代(dai)表的免疫治(zhi)療帶(dai)來(lai)了(le)革(ge)命性(xing)進(jin)步，但其臨(lin)床應用仍(reng)面(mian)臨兩(liang)大(da)核心挑(tiao)戰(zhan)：耐(nai)藥(yao)性和免疫相(xiang)關(guan)不(bu)良(liang)事(shi)件（irAEs）。

耐(nai)藥(yao)性問(wen)題(ti)是限制(zhi)PD-1抑制(zhi)劑(ji)療(liao)效的(de)主(zhu)要障(zhang)礙。耐(nai)藥(yao)機制(zhi)復(fu)雜(za)多樣(yang)，包(bao)括(kuo)：

• 腫瘤(liu)內(nei)在因素：如IFN-γ信(xin)號通路(lu)突變、抗原(yuan)呈遞機制(zhi)缺(que)陷(xian)（如(ru)B2M基因突變）、或替(ti)代(dai)免疫檢查點(dian)（如(ru)TIM-3、LAG-3）的(de)上(shang)調。

• 腫瘤(liu)微環(huan)境因素：如調節性T細(xi)胞（Tregs）、髓(sui)源(yuan)性抑制(zhi)細(xi)胞（MDSCs）等(deng)免疫抑(yi)制(zhi)細(xi)胞的(de)浸(jin)潤，或細(xi)胞外基質(zhi)形成(cheng)的(de)物(wu)理(li)屏(ping)障(zhang)。

• 宿(xiu)主(zhu)因(yin)素：如腸(chang)道微生(sheng)物(wu)組(zu)組(zu)成(cheng)影(ying)響免疫治(zhi)療響(xiang)應，某些(xie)菌(jun)群（如Akkermansia muciniphila）可能(neng)增(zeng)強(qiang)療(liao)效。

為(wei)了(le)克服(fu)耐(nai)藥(yao)，研究人(ren)員(yuan)正(zheng)在(zai)探索(suo)多種(zhong)策(ce)略(lve)：

• 聯合治療(liao)：如PD-1抑制(zhi)劑(ji)與(yu)CTLA-4抑制(zhi)劑(ji)、VEGF抑(yi)制(zhi)劑(ji)或(huo)PARP抑(yi)制(zhi)劑(ji)聯用。

• 新(xin)型免疫調節劑(ji)：針(zhen)對(dui)TIM-3、LAG-3、TIGIT等新(xin)興檢查點(dian)的(de)抑(yi)制(zhi)劑(ji)正(zheng)在(zai)臨(lin)床試驗(yan)中。

• 個性(xing)化(hua)疫苗(miao)和(he)細(xi)胞治(zhi)療(liao)：如(ru)基於腫瘤(liu)新(xin)抗原(yuan)的疫(yi)苗(miao)或(huo)T細(xi)胞受(shou)體(ti)工(gong)程(cheng)化(hua)T細(xi)胞（TCR-T）療(liao)法(fa)。

免疫相(xiang)關(guan)不(bu)良(liang)事(shi)件（irAEs） 是另壹(yi)重大(da)挑戰。由(you)於PD-1抑制(zhi)劑(ji)激(ji)活的免疫反應可能(neng)攻(gong)擊正常組(zu)織，導(dao)致(zhi)諸如(ru)皮(pi)炎、結(jie)腸(chang)炎、肺炎、肝炎甚(shen)至(zhi)內(nei)分(fen)泌(mi)疾(ji)病(bing)等(deng)副(fu)作(zuo)用。大(da)多數irAEs為(wei)輕(qing)度至(zhi)中度，可(ke)通(tong)過(guo)糖(tang)皮(pi)質(zhi)激(ji)素等免疫抑(yi)制(zhi)劑(ji)控制(zhi)，但嚴重時(shi)可(ke)能危(wei)及(ji)生(sheng)命。因此，臨(lin)床管理(li)需密切監測(ce)、早期診斷(duan)和及(ji)時(shi)幹(gan)預。此外，研究(jiu)發(fa)現(xian)irAEs的發(fa)生可(ke)能(neng)與(yu)療效正(zheng)相(xiang)關(guan)，提示(shi)免疫激(ji)活的雙(shuang)面(mian)性。

未(wei)來(lai)方(fang)向：PD-1研究將(jiang)走(zou)向(xiang)何處？下壹(yi)代(dai)免疫治(zhi)療有(you)何(he)展(zhan)望(wang)？

PD-1研究的未(wei)來(lai)方(fang)向主(zhu)要集(ji)中在個性(xing)化(hua)醫(yi)療、新(xin)型藥(yao)物(wu)開(kai)發(fa)和機制(zhi)深(shen)入探索(suo)三個方(fang)面(mian)。

首先(xian)，生物標誌(zhi)物(wu)驅(qu)動的個性(xing)化(hua)治療(liao)將(jiang)是重點(dian)。除(chu)了(le)現(xian)有的(de)PD-L1、MSI和TMB，研(yan)究人(ren)員(yuan)正(zheng)在(zai)尋找(zhao)更(geng)精(jing)準的預測(ce)指(zhi)標，如血(xue)液(ye)中的循環(huan)腫瘤(liu)DNA（ctDNA）動態(tai)變化、T細(xi)胞受(shou)體(ti)（TCR）克隆多樣(yang)性(xing)、以(yi)及(ji)腫瘤(liu)免疫微環(huan)境的時(shi)空(kong)異(yi)質(zhi)性(xing)。人(ren)工(gong)智(zhi)能和(he)多組(zu)學技術的結合有(you)望(wang)實(shi)現(xian)更(geng)精(jing)準的患(huan)者(zhe)分(fen)層和(he)療(liao)效預測(ce)。

其次(ci)，下壹(yi)代(dai)免疫檢查點(dian)抑(yi)制(zhi)劑(ji)正(zheng)在(zai)蓬(peng)勃(bo)發(fa)展(zhan)。除(chu)了(le)針(zhen)對(dui)多個檢查點(dian)的(de)雙(shuang)特(te)異(yi)性(xing)抗(kang)體（如(ru)PD-1/CTLA-4雙抗）外，新(xin)型藥(yao)物(wu)形式(shi)如(ru)小(xiao)分(fen)子抑(yi)制(zhi)劑(ji)、細(xi)胞因(yin)子融合(he)蛋白、以(yi)及(ji)靶向(xiang)免疫代(dai)謝(xie)通路(lu)（如(ru)IDO、腺(xian)苷(gan)）的(de)藥(yao)物也在(zai)研發(fa)中。這(zhe)些(xie)藥物(wu)可(ke)能(neng)改善耐(nai)藥(yao)問(wen)題(ti)並(bing)擴大(da)受益(yi)人(ren)群。

第(di)三，聯合策(ce)略(lve)的優(you)化將(jiang)是臨床轉(zhuan)化(hua)的(de)關(guan)鍵(jian)。例如，放療與(yu)PD-1抑制(zhi)劑(ji)的(de)聯合可通(tong)過“遠隔效應"激(ji)活全身免疫反應；溶瘤(liu)病(bing)毒可通(tong)過(guo)裂解腫瘤(liu)細(xi)胞釋(shi)放抗原(yuan)，增強(qiang)免疫細(xi)胞浸(jin)潤；表觀遺傳藥物（如(ru)HDAC抑制(zhi)劑(ji)）可(ke)逆(ni)轉(zhuan)腫瘤(liu)免疫抑(yi)制(zhi)微環(huan)境。

最後，基礎研(yan)究(jiu)的深(shen)化將揭示(shi)PD-1信(xin)號通路(lu)的(de)全新(xin)層面(mian)。例如，近(jin)期研(yan)究發(fa)現(xian)PD-1不僅(jin)表達於(yu)T細(xi)胞，還(hai)存(cun)在(zai)於耗(hao)竭(jie)性(xing)NK細(xi)胞、甚(shen)至(zhi)某些(xie)腫瘤(liu)細(xi)胞上(shang)，提示(shi)其功能可能(neng)比已知的(de)更(geng)為(wei)復(fu)雜(za)。此外，腸道(dao)微生(sheng)物(wu)組(zu)調控免疫治(zhi)療響(xiang)應的機制(zhi)正成(cheng)為(wei)熱(re)門(men)領域(yu)，菌(jun)群移植（FMT）或(huo)益(yi)生菌(jun)幹(gan)預可能(neng)成(cheng)為(wei)輔助(zhu)治(zhi)療新(xin)策(ce)略(lve)。

總(zong)結

程(cheng)序(xu)性死(si)亡受體1（PD-1）的(de)發(fa)現(xian)和靶向(xiang)藥(yao)物的(de)開發(fa)，無(wu)疑(yi)是癌癥治療(liao)的(de)壹(yi)座裏(li)程(cheng)碑(bei)。它(ta)不(bu)僅(jin)為(wei)晚(wan)期患(huan)者(zhe)提供(gong)了(le)長期生(sheng)存(cun)的(de)可能(neng)，更(geng)推動了(le)免疫學、腫瘤(liu)學和藥(yao)物研(yan)發(fa)領域(yu)的跨(kua)越(yue)式(shi)發(fa)展(zhan)。然(ran)而(er)，PD-1抑制(zhi)劑(ji)並(bing)非(fei)萬能(neng)神藥(yao)，其耐(nai)藥(yao)性、毒性和(he)響(xiang)應率限制(zhi)仍是亟(ji)待(dai)解(jie)決的(de)難題(ti)。未(wei)來(lai)，通(tong)過多學科合(he)作、技術創(chuang)新(xin)和精(jing)準醫(yi)療的深(shen)入推進，我(wo)們有(you)理(li)由(you)相(xiang)信(xin)，PD-1研究(jiu)將繼(ji)續(xu)帶著癌癥免疫治(zhi)療走(zou)向(xiang)更(geng)高效、更(geng)安(an)全、更(geng)個性(xing)化(hua)的新(xin)時(shi)代(dai)。正如(ru)諾貝爾生(sheng)理學或醫(yi)學獎得(de)主(zhu)本(ben)庶佑(you)所(suo)言(yan)：“免疫治(zhi)療的(de)故事(shi)才(cai)剛剛開始(shi)"，而(er)PD-1無(wu)疑(yi)是這壹(yi)故事(shi)中(zhong)精(jing)彩(cai)的(de)篇(pian)章(zhang)之壹(yi)。

產(chan)品(pin)信(xin)息

杭州斯(si)達特(te) 誌(zhi)在(zai)為(wei)全球(qiu)生(sheng)命(ming)科(ke)學行(xing)業(ye)提供(gong)優(you)質(zhi)的(de)抗(kang)體(ti)、蛋白、試劑(ji)盒(he)等(deng)產(chan)品(pin)及(ji)研(yan)發(fa)服務(wu)。依(yi)托(tuo)多個開(kai)發(fa)平臺(tai)：重組(zu)兔(tu)單抗、重組(zu)鼠單抗(kang)、快速鼠單抗(kang)、重組(zu)蛋白開(kai)發(fa)平臺(tai)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式(shi)通(tong)過(guo)歐(ou)盟98/79/EC認(ren)證、ISO9001認(ren)證、ISO13485。

程(cheng)序(xu)性死(si)亡受體1（PD-1）：癌(ai)癥免疫治(zhi)療的(de)革(ge)命性(xing)靶點(dian)