致(zhi)癌(ai)分子的失(shi)控狂(kuang)飆：EGFR 信號通(tong)路如何(he)驅(qu)動(dong)腫瘤生長(chang)？

在細胞(bao)構成的(de)精(jing)密王(wang)國(guo)裏，每個(ge)分子都遵(zun)循著既(ji)定的規則(ze)運(yun)行(xing)。然(ran)而(er)，當(dang)表皮(pi)生長(chang)因(yin)子受體(ti)（EGFR）這壹(yi)關鍵分子因(yin)某種原(yuan)因(yin)失(shi)控，過(guo)量表達並持(chi)續(xu)激活時，壹(yi)場(chang)導(dao)致(zhi)細胞(bao)快速增(zeng)殖(zhi)的(de) “叛亂" 便悄然(ran)啟(qi)動。作(zuo)為(wei)腫(zhong)瘤發生發展(zhan)的核心(xin)驅(qu)動(dong)者，EGFR 通(tong)路的(de)異(yi)常(chang)激活(huo)不僅揭(jie)開了(le)癌(ai)細胞(bao)惡性轉化的序幕(mu)，更成(cheng)為現代腫瘤精(jing)準治(zhi)療(liao)的(de)重要突破(po)口。

壹(yi)、腫(zhong)瘤基因(yin)的雙重面孔：原(yuan)癌基因(yin)如何(he)淪為(wei) “叛變者(zhe)"

腫(zhong)瘤的(de)發(fa)生源(yuan)於(yu)基因(yin)世界(jie)的(de)失(shi)衡，其中原(yuan)癌基(ji)因(yin)與抑(yi)癌(ai)基(ji)因(yin)的博(bo)弈(yi)至關重要：

• 原(yuan)癌(ai)基因(yin)的激(ji)活蛻變：原本負(fu)責(ze)調控(kong)細胞(bao)生長(chang)的(de)原(yuan)癌(ai)基(ji)因(yin)（如 EGFR），通(tong)過基(ji)因(yin)突變(bian)、基(ji)因(yin)擴增(zeng)或(huo)染色(se)體(ti)重排(pai)等(deng)機制(zhi)，從(cong) “溫(wen)和(he)的(de)管(guan)理者" 轉變為 “失(shi)控的(de)煽動者"。例(li)如 EGFR 基因(yin)擴增(zeng)會導(dao)致(zhi)受體(ti)蛋白(bai)過量(liang)表達，持續(xu)向(xiang)細胞(bao)傳(chuan)遞(di)增(zeng)殖(zhi)信(xin)號。

• 癌基(ji)因(yin)的五(wu)大類別(bie)：包括(kuo)生長(chang)因(yin)子（如 EGF）、生長(chang)因(yin)子受體(ti)（如 EGFR）、信號轉導(dao)因(yin)子（如 HER2）、轉錄(lu)因(yin)子及(ji)細胞(bao)程(cheng)序性死亡(wang)調(tiao)節(jie)因(yin)子，共同(tong)構(gou)成(cheng)驅(qu)動(dong)腫瘤的分子網絡(luo)。

二、EGFR 通(tong)路：癌(ai)細胞(bao)的 “永動(dong)機" 開關

作為跨膜(mo)糖(tang)蛋白(bai)酪(lao)氨(an)酸激(ji)酶家(jia)族(zu)的核心(xin)成(cheng)員(yuan)，EGFR（HER-1）與 HER2、HER3、HER4 共同(tong)構(gou)成(cheng)調(tiao)控細胞(bao)生長(chang)的(de)關鍵樞紐(niu)：

（壹(yi)）通(tong)路激(ji)活(huo)的(de)連(lian)鎖(suo)反應(ying)

當(dang) EGFR 與表皮(pi)生長(chang)因(yin)子（EGF）結(jie)合後，會(hui)發生二聚化(hua)並激(ji)活(huo)胞(bao)內(nei)酪(lao)氨(an)酸激(ji)酶活(huo)性，引發(fa)三大下遊(you)信號通(tong)路的(de)級(ji)聯反應(ying)：

1. Ras-Raf-MAPK 通(tong)路：激(ji)活(huo) ERK1/2 激(ji)酶，促(cu)進細胞(bao)增殖(zhi)與分化(hua)，是癌細胞(bao)無限分裂(lie)的核心(xin)動(dong)力。

2. PI3K-AKT 通(tong)路：通(tong)過抑(yi)制(zhi)細胞(bao)雕亡(wang)、促(cu)進糖(tang)代謝(xie)，為(wei)癌(ai)細胞(bao)提(ti)供生存(cun)優勢與能量儲備。

3. JAK-STAT 通(tong)路：誘導(dao)促(cu)生長(chang)基(ji)因(yin)轉錄(lu)，強化(hua)細胞(bao)惡性轉化進程(cheng)。

（二）腫瘤(liu)中的(de)異常(chang)表達與後果(guo)

EGFR 在多種實體(ti)瘤中呈(cheng)現高(gao)表達：肺癌（40%-80%）、乳(ru)腺癌(ai)（14%-91%）、結(jie)直(zhi)腸(chang)癌（25%-77%）等(deng)。其過(guo)量表達或(huo)突變(bian)（如外顯(xian)子 19 缺(que)失(shi)、L858R 點突變(bian)）導(dao)致(zhi)信(xin)號通(tong)路持(chi)續(xu)激活，驅(qu)動(dong)癌細胞(bao)侵(qin)襲、轉移及(ji)治療(liao)耐(nai)藥。

三、靶向(xiang) EGFR 通(tong)路：從(cong)機(ji)制(zhi)到臨(lin)床的(de)精(jing)準定位

針對 EGFR 通(tong)路的(de)異(yi)常(chang)，科學家開發(fa)了(le)多類靶(ba)向(xiang)藥物，開啟(qi)腫瘤(liu)精(jing)準治(zhi)療(liao)時代：

（壹(yi)）EGFR 自(zi)身靶向(xiang)藥物

1. 小(xiao)分子酪氨(an)酸激(ji)酶抑(yi)制(zhi)劑（TKI）：如吉非(fei)替尼、厄(e)洛替(ti)尼(ni)，通(tong)過結(jie)合 EGFR 胞(bao)內(nei)激(ji)酶區(qu)，阻(zu)斷(duan)磷酸化(hua)信號傳(chuan)導(dao)。適用於 EGFR 敏感(gan)突變(bian)（18、19、21 外(wai)顯(xian)子）的非(fei)小(xiao)細胞(bao)肺癌（NSCLC），客(ke)觀緩(huan)解率可達 80%。

2. 單克(ke)隆抗體(ti)（mAb）：西妥昔單抗、帕尼單(dan)抗靶向(xiang) EGFR 胞(bao)外結(jie)構域(yu)，阻(zu)斷(duan)配體(ti)結(jie)合與受體(ti)激活(huo)，在結(jie)直(zhi)腸(chang)癌、頭頸(jing)部(bu)癌(ai)中療(liao)效(xiao)顯(xian)著。

3. 新型策略：RNAi 技(ji)術(shu)降(jiang)解 EGFR mRNA、抗體(ti) - 藥物偶(ou)聯(lian)物（ADC）精(jing)準遞(di)送細胞(bao)毒素、抑(yi)制(zhi)受體(ti)二聚化(hua)等(deng)，拓展(zhan)治療(liao)邊(bian)界(jie)。

（二）下遊(you)關鍵靶(ba)點：KRAS 與 BRAF 的挑(tiao)戰

1. KRAS 突變(bian)：作(zuo)為(wei) EGFR 通(tong)路的(de)核心(xin)信(xin)號轉導(dao)因(yin)子，KRAS 第 12、13 密碼(ma)子突變(bian)（如 G12D）導(dao)致(zhi) RAS 蛋(dan)白(bai)持續(xu)激活，是 EGFR-TKI 耐藥(yao)的重要原(yuan)因(yin)。近年(nian)針對 KRAS G12C 突變(bian)的(de)共(gong)價(jia)抑(yi)制(zhi)劑（如 Sotorasib）突破(po)了(le) “不可成(cheng)藥(yao)" 困(kun)境(jing)。

2. BRAF V600E 突變(bian)：常(chang)見(jian)於(yu)黑(hei)色(se)素瘤（50%）、結(jie)直(zhi)腸(chang)癌（15%），其(qi)激活 MAPK 通(tong)路的(de)特(te)性促使(shi)維莫非(fei)尼、達拉(la)非(fei)尼等(deng) BRAF 抑(yi)制(zhi)劑問(wen)世(shi)，聯(lian)合 MEK 抑(yi)制(zhi)劑顯(xian)著延長(chang)患(huan)者(zhe)生存(cun)期。

四、臨床實(shi)踐(jian)中的(de)精(jing)準篩(shai)選與耐藥(yao)應(ying)對

• 分子檢(jian)測先(xian)行：NCCN 指南明確(que)要求，接受 EGFR 靶向(xiang)治療(liao)前需(xu)檢(jian)測 KRAS、NRAS、BRAF 等(deng)基因(yin)突變(bian)狀(zhuang)態(tai)。例(li)如，KRAS 野生型患(huan)者(zhe)對(dui)西妥昔單抗響應(ying)更佳，而(er) BRAF V600E 突變(bian)者(zhe)需(xu)避免抗 EGFR 單藥治(zhi)療(liao)。

• 耐(nai)藥機制探(tan)索(suo)：EGFR T790M 突變(bian)（約(yue)占(zhan)耐藥(yao)病例(li) 50%）、MET 基(ji)因(yin)擴增(zeng)、HER3 旁路激活等(deng)驅(qu)動(dong)耐藥，第三(san)代(dai) TKI 藥(yao)物奧(ao)希替(ti)尼針對 T790M 突變(bian)精(jing)準打擊(ji)，成(cheng)為二線(xian)治療(liao)標(biao)準。

從(cong)細胞(bao)信號失(shi)控到分子靶向(xiang)幹(gan)預，EGFR 通(tong)路的(de)研(yan)究歷(li)程(cheng)見(jian)證了腫(zhong)瘤(liu)治療(liao)從(cong) “粗(cu)放攻擊(ji)" 到 “精(jing)準制(zhi)導(dao)" 的(de)跨越。隨(sui)著 KRAS、BRAF 等(deng)下遊(you)靶點的(de)突破(po)，以及(ji)雙特(te)異性抗體(ti)、ADC 等(deng)新型(xing)藥物的湧現，EGFR 通(tong)路相(xiang)關腫瘤的治(zhi)療(liao)格(ge)局(ju)正(zheng)不斷(duan)改寫(xie)。未(wei)來，結(jie)合液(ye)態活檢(jian)、實時監測耐(nai)藥突變(bian)，有(you)望(wang)實(shi)現 “個體(ti)化精(jing)準用(yong)藥" 的(de)目標(biao)，讓癌細胞(bao)的 “快速(su)增殖(zhi)密碼(ma)" 最(zui)終(zhong)被人(ren)類破(po)譯(yi)。