走(zou)進(jin)TNFSF：未(wei)來醫學(xue)的(de)新(xin)靶(ba)點(dian)？

引(yin)言(yan)

腫(zhong)瘤(liu)壞(huai)死(si)因(yin)子(zi)超(chao)家族(zu)（Tumor Necrosis Factor Superfamily, TNFSF）是壹(yi)類(lei)在(zai)生(sheng)物學(xue)上具(ju)有廣泛(fan)而(er)重(zhong)要作(zuo)用(yong)的(de)蛋(dan)白(bai)質家族(zu)。這類(lei)蛋(dan)白(bai)質主要由(you)免(mian)疫細(xi)胞表(biao)達，並通過與(yu)其相應(ying)的(de)受(shou)體結合，調節(jie)多種(zhong)細(xi)胞功(gong)能(neng)，包括(kuo)免(mian)疫反(fan)應(ying)、炎(yan)癥反應、細(xi)胞增殖(zhi)、分(fen)化(hua)、雕(diao)亡以及(ji)胚(pei)胎(tai)發(fa)生(sheng)等(deng)。TNFSF在(zai)維(wei)持機體穩態(tai)和(he)應(ying)對(dui)外界刺激中(zhong)發(fa)揮著關鍵(jian)作(zuo)用(yong)。

01 TNFSF的(de)組(zu)成(cheng)與(yu)結構(gou)

TNFSF是壹(yi)類(lei)II型(xing)跨膜(mo)蛋(dan)白(bai)超(chao)家族(zu)，其成(cheng)員在(zai)C末(mo)端均(jun)含有TNF同源結構(gou)域（TNF Homology Domain, THD）。這(zhe)壹(yi)結構(gou)域是TNFSF成(cheng)員與(yu)受體結合的(de)關鍵(jian)部(bu)位(wei)，它(ta)促(cu)使配體和受體形成(cheng)三聚(ju)體復合物(wu)，從而(er)有(you)效(xiao)激(ji)活(huo)細(xi)胞內信(xin)號(hao)通(tong)路。TNFSF成(cheng)員的(de)胞外區(qu)C端(duan)含有約(yue)150個氨(an)基酸的(de)同源序列(lie)，這些序列(lie)通過特(te)定(ding)的(de)折(zhe)疊(die)方(fang)式(shi)形(xing)成(cheng)春卷(juan)樣的(de)空(kong)間(jian)結(jie)構(gou)，為(wei)與(yu)受體結合提供了(le)基礎。

TNFSF成(cheng)員的(de)促(cu)炎(yan)和誘(you)導(dao)死(si)亡活(huo)性。來(lai)源：NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY

腫(zhong)瘤(liu)壞(huai)死(si)因(yin)子(zi)超(chao)家族(zu)(TNFSF)分子(zi)具(ju)有典型(xing)的(de)TNF同源結構(gou)域，主(zhu)要作(zuo)為(wei)非(fei)共(gong)價(jia)結合(he)的(de)同源三聚(ju)體起(qi)作(zuo)用(yong)。TNF受(shou)體超(chao)家族(zu)(TNFRSF)分子(zi)在其配體結合胞外區(qu)域(胞外結構(gou)域)中(zhong)含有不同數量的(de)富(fu)含半胱氨(an)酸的(de)結(jie)構(gou)域。可(ke)溶(rong)性(xing)或膜表(biao)達的(de)TNFSF分(fen)子(zi)（分別(bie)為(wei)sTNFSF和(he)mTNFSF）可(ke)以通過將(jiang)TNFRSF單體（例如TNFR2、CD40、OX40、B細(xi)胞活(huo)化(hua)因(yin)子(zi)受體(BAFFR)和NF-κB受體激活(huo)劑(ji)配體(RANK)）組(zu)織(zhi)成(cheng)三聚(ju)體或寡(gua)聚(ju)體結構(gou)來促進(jin)存(cun)活(huo)或炎(yan)癥信(xin)號(hao)傳導(dao)，從而(er)允(yun)許(xu)募集稱(cheng)為(wei)TNFR相(xiang)關因(yin)子(zi)（TRAF）的(de)銜(xian)接分子(zi)，從而(er)激活(huo)絲(si)氨酸/蘇(su)氨(an)酸激酶(mei)依賴性(xing)途徑。

TNFSF分子(zi)可以通過將(jiang)含有死(si)亡結構(gou)域的(de)TNFRSF單體（例如TNFR1、FAS和TNF相(xiang)關的(de)雕(diao)亡(wang)誘(you)導(dao)配體受體(TRAILR)）組(zu)織(zhi)成(cheng)三聚(ju)體或寡(gua)聚(ju)體結構(gou)，從而募集含有死(si)亡效應(ying)結(jie)構(gou)域（例(li)如(ru)TNFR相關死(si)亡結構(gou)域蛋(dan)白(bai)(TRADD)和(he)FAS相(xiang)關死(si)亡結構(gou)域蛋(dan)白(bai)(FADD)）的(de)銜(xian)接分子(zi)，從而(er)激活(huo)半胱氨(an)酸/天冬(dong)氨(an)酸蛋(dan)白(bai)酶(mei)(caspases)，從而(er)促(cu)進(jin)雕亡細(xi)胞死(si)亡。BAX，BCL-2相關X蛋(dan)白(bai)；BID，BH3相(xiang)互(hu)作用(yong)結(jie)構(gou)域死(si)亡激動(dong)劑(ji)；IκBα，κB抑(yi)制劑(ji)；IKKα，IκB激(ji)酶(mei)α；MAPK，絲(si)裂原(yuan)活(huo)化(hua)蛋(dan)白(bai)激(ji)酶(mei)；NIK，NF-κB誘導(dao)激酶(mei)；p50，NF-κB亞基p50；p100，NF-κB前體蛋(dan)白(bai)p100；RELA，轉錄(lu)因(yin)子(zi)p65。

目前，已(yi)經鑒定出(chu)19種(zhong)TNFSF配體，它們(men)分別(bie)是TNF-α、TNF-β（也稱為(wei)LT-α）、CD40L、FasL、TRAIL、RANKL等(deng)。這(zhe)些配體在結構(gou)上具(ju)有高度的(de)相(xiang)似性，但在(zai)功(gong)能(neng)上卻各有(you)側重(zhong)，通(tong)過與(yu)不同的(de)受(shou)體結合，參(can)與(yu)調節(jie)多種(zhong)生(sheng)物學(xue)過程(cheng)。

共(gong)刺(ci)激(ji)TNFRSF形成(cheng)的(de)細(xi)胞間網絡。來源：Immunity

許(xu)多共(gong)刺(ci)激(ji)TNFRSF成(cheng)員在(zai)激活(huo)的(de)T淋(lin)巴(ba)細(xi)胞中表(biao)達，其特異(yi)性配體在專業抗(kang)原(yuan)呈遞細(xi)胞（APC）、中性粒(li)細(xi)胞、巨噬(shi)細(xi)胞或間質細(xi)胞中表(biao)達。膜錨定的(de)表(biao)達模(mo)式限(xian)制(zhi)了(le)信(xin)號(hao)傳遞至(zhi)細(xi)胞間接觸(chu)，而壹些配體或受體以可溶(rong)形(xing)式釋(shi)放(fang)，可(ke)在全(quan)身(shen)發揮(hui)作用(yong)。

02 TNFSF與(yu)疾病(bing)的(de)關系(xi)

TNFSF家族(zu)包含更多的(de)成(cheng)員，每(mei)個成(cheng)員可(ke)能(neng)涉及(ji)多種(zhong)功(gong)能(neng)和疾病(bing)。此(ci)外，由於(yu)不同成(cheng)員可(ke)能(neng)具(ju)有相似或重(zhong)疊(die)的(de)功(gong)能(neng)，它們(men)在疾病(bing)中(zhong)的(de)作(zuo)用(yong)可(ke)能(neng)相互(hu)關聯。

上述信(xin)息(xi)僅提供了(le)壹(yi)些示(shi)例，用(yong)於(yu)說明(ming)TNFSF成(cheng)員的(de)多樣(yang)性和(he)它們(men)在病(bing)理(li)過程(cheng)中的(de)潛(qian)在(zai)作(zuo)用(yong)。

TNFSF家族(zu)成(cheng)員在(zai)腫(zhong)瘤(liu)、自(zi)身(shen)免疫(yi)性疾病(bing)及(ji)炎(yan)癥性疾病(bing)中(zhong)扮演(yan)關鍵(jian)角(jiao)色(se)。TNF-α在(zai)多種(zhong)腫(zhong)瘤(liu)中(zhong)異(yi)常表(biao)達，促進腫(zhong)瘤(liu)生(sheng)長(chang)、血管生(sheng)成(cheng)及(ji)侵(qin)襲(xi)轉移，同時(shi)抑制細(xi)胞雕亡。TRAIL則(ze)因(yin)其能(neng)選擇(ze)性誘導(dao)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞雕亡而備受(shou)關註(zhu)，成(cheng)為(wei)腫(zhong)瘤(liu)治(zhi)療新靶(ba)點(dian)。此外，CD40L過度(du)表(biao)達與(yu)多種(zhong)自身(shen)免疫(yi)病(bing)相(xiang)關，如(ru)紅(hong)斑狼(lang)瘡(chuang)和類(lei)風(feng)濕性關節(jie)炎(yan)，可激(ji)活(huo)過強免疫(yi)反應，損傷(shang)組(zu)織(zhi)。RANKL/RANK信(xin)號(hao)異(yi)常也關聯骨質疏(shu)松(song)。

TNFSF靶(ba)點(dian)及(ji)其在自(zi)身(shen)免疫(yi)和炎(yan)癥中的(de)治(zhi)療作用(yong)。來(lai)源：NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY

上圖(tu)突(tu)出(chu)顯示(shi)了(le)免(mian)疫系統中(zhong)（抗(kang)原(yuan)呈遞細(xi)胞（APC）、B細(xi)胞和T細(xi)胞）以及(ji)組(zu)織(zhi)細(xi)胞（如上皮細(xi)胞、內皮(pi)細(xi)胞、成(cheng)纖維(wei)細(xi)胞、基質細(xi)胞、破骨細(xi)胞和神經元(yuan)）之(zhi)間(jian)的(de)壹(yi)些可(ke)能(neng)的(de)相(xiang)互(hu)作用(yong)。這(zhe)些細(xi)胞可以通過腫(zhong)瘤(liu)壞(huai)死(si)因(yin)子(zi)超(chao)家族(zu)（TNFSF）和腫(zhong)瘤(liu)壞(huai)死(si)因(yin)子(zi)受體超(chao)家族(zu)（TNFRSF）分子(zi)之(zhi)間(jian)的(de)相(xiang)互(hu)作用(yong)進(jin)行控制(zhi)，從而產生(sheng)典型(xing)的(de)自(zi)身(shen)免疫(yi)和炎(yan)癥性疾病(bing)的(de)刺(ci)激(ji)或促炎(yan)活(huo)性。

TNFSF家族(zu)與(yu)人體的(de)壹(yi)些疾病(bing)。來(lai)源：Frontiers in immunology

展(zhan)望

隨著對TNFSF研究(jiu)的(de)深(shen)入(ru)，越來(lai)越多的(de)TNFSF成(cheng)員成(cheng)為(wei)藥(yao)物(wu)開(kai)發的(de)重(zhong)要靶(ba)點(dian)。針對TNFSF成(cheng)員的(de)藥(yao)物(wu)已(yi)經在多種(zhong)疾病(bing)的(de)治(zhi)療中展(zhan)現(xian)出(chu)良好(hao)的(de)療效和(he)安(an)全(quan)性(xing)。例(li)如，針對RANKL的(de)Denosumab生(sheng)物類(lei)似藥(yao)已(yi)獲得國家藥(yao)品監督(du)管理局(ju)臨(lin)床試(shi)驗註(zhu)冊審評(ping)受(shou)理(li)，用(yong)於(yu)治(zhi)療骨質疏(shu)松(song)癥。Denosumab能(neng)夠(gou)特(te)異(yi)性(xing)地結合RANKL，抑(yi)制(zhi)破骨細(xi)胞的(de)生(sheng)成(cheng)和活(huo)性，從(cong)而增(zeng)加骨密度並降(jiang)低(di)骨折(zhe)風(feng)險。此外(wai)，針(zhen)對TNF-α、CD40L等(deng)TNFSF成(cheng)員的(de)抑(yi)制(zhi)劑(ji)也在臨(lin)床(chuang)試(shi)驗中展(zhan)現(xian)出(chu)良好(hao)的(de)療效和(he)安(an)全(quan)性(xing)。例(li)如，針對TNF-α的(de)抑(yi)制(zhi)劑(ji)已(yi)經廣泛(fan)應(ying)用(yong)於(yu)類(lei)風(feng)濕性關節(jie)炎(yan)、炎(yan)癥性腸病(bing)等(deng)多種(zhong)炎(yan)癥性疾病(bing)的(de)治(zhi)療中。

TNFSF是細(xi)胞因(yin)子(zi)家族(zu)中壹個多樣(yang)化(hua)且(qie)功(gong)能(neng)豐(feng)富(fu)的(de)群(qun)體。它們(men)在維(wei)持機體穩態(tai)和(he)免(mian)疫(yi)反應中發揮(hui)著關鍵(jian)作(zuo)用(yong)。深(shen)入(ru)理解TNFSF成(cheng)員的(de)生(sheng)物學(xue)特(te)性和(he)作(zuo)用(yong)機(ji)制，對於(yu)開發(fa)新的(de)治(zhi)療策略和改(gai)善(shan)相關疾病(bing)的(de)治(zhi)療效果(guo)具(ju)有重(zhong)要意(yi)義(yi)。

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